Los caminos del dolor

Los griegos de la antigüedad creían que el dolor era una emoción, no una verdadera sensación física. Ahora los científicos saben que el dolor comienza como respuesta bioquímica a una lesión, calor extremo o algún otro trauma. En los últimos años los investigadores han identificado diversas moléculas de señalización química que parecen activar los nervios sensores del dolor. Otros han identificado incluso los receptores que detectan estas señales químicas y desencadenan el mensaje de dolor. Hasta ahora, la mayor parte de la investigación se ha llevado a cabo en tubos de ensayo. Pero la ingeniería genética permite ya trabajar con animales, y los investigadores están más cerca de entender la forma en que sentimos el dolor, y quizá de detenerlo.

La capsaicina es la molécula desencadenante del dolor más famosa que se haya identificado hasta la fecha, ya que es el componente del chile que le hace picante. Hace tres años, un equipo de farmacólogos de la Universidad de California en San Francisco, dirigido por David Julius, descubrió la proteína receptora que se une a la capsaicina y provoca esa sensación de quemazón tan familiar. Al usar células nerviosas y extractos de chile en el laboratorio pudieron observar que el receptor efectivamente abría una puerta para dejar pasar el dolor.La capsaicina desencadena el dolor exactamente de la misma forma que la temperatura elevada; por eso, aún estando templada, la comida picante puede dar la sensación de estar ardiendo. Curiosamente, este estudio coincidió con lo que muchos cocineros mexicanos llevan diciendo hace tiempo: que la diferencia del picante de los chiles se puede medir en las denominadas "unidades Scoville". Los pimientos más picantes activan los receptores igual que la capsaicina pura, mientras que los extractos con menos puntos en la escala Scoville tienen un efecto sensiblemente inferior.

En aquel momento se sugirió que se podrían diseñar nuevos analgésicos para evitar que la capsaicina y su receptor proteico, denominado VR1, se unieran y produjeran una sensación abrasadora. Pero las células en cultivo no sienten ni reaccionan ante el dolor, por lo que los efectos generales que dichos fármacos podrían tener son inciertos.

A principios de este año, la ingeniería genética hizo posible que Julius y su equipo investigaran más detenidamente lo que ocurre en animales sanos cuando el VR1 no puede funcionar: construyeron un ratón que carece por completo de los receptores.

Este tipo de ratones con genes desactivados se han utilizado extensamente para estudiar todo tipo de cosas, desde el desarrollo del oído humano hasta la conducta agresiva. Falta el gen que se desea desactivar, así como su producto proteico, pero lo demás permanece intacto.

Lo más alentador fue que los ratones mutados bebían tranquilamente agua rociada con capsaicina (que se utiliza en los pulverizadores irritantes de la policía e incluso como disuasivo contra los osos pardos), mientras que los ratones normales arrugaban el hocico ante ella. Los ratones que carecían de VR1 también podían tolerar mejor el calor doloroso. Pero el dolor no se atajó por completo. El calor que se les aplicó en la cola y en las patas acabó siendo demasiado fuerte.

Éste es un punto crucial, según el investigador John Wood del University College London, Reino Unido, porque demuestra que el dolor implica más de un proceso químico. "La idea de que sólo un canal o receptor del dolor puede ser el objetivo de un medicamento es un tanto ingenua", comenta Wood. "La situación es mucho más complicada". El científico añade que las empresas farmacéuticas llevan más de una década buscando calmantes basados en la ruta de la capsaicina y no parecen haber tenido mucho éxito.

Pero, según Wood, combatir a los receptores de la capsaicina arroja alguna esperanza para el tratamiento del dolor inflamatorio como en el caso de las quemaduras. La piel quemada por el sol se muestra hipersensibilizada incluso ante un incremento suave de la temperatura, porque las neuronas del dolor reaccionan en exceso. La capsaicina puede reducir esta sensibilidad, elevando el umbral de temperatura que debe alcanzar la piel quemada antes de sentir dolor.

El equipo de Wood ha estado estudiando otra molécula clave en la ruta del dolor: el ATP (trifosfato de adenosina), más comúnmente conocido como los paquetes de energía que el cuerpo produce para generar calor, flexionar los músculos y hacer prácticamente todo lo que requiere fuerza. Wood y otros investigadores de la empresa Roche Bioscience en Estados Unidos han investigado hasta qué punto afecta el ATP a la señalización del dolor utilizando más ratones desactivados genéticamente. Ambos grupos hacen públicos sus descubrimientos en la revista Nature (26 de octubre).

Este receptor se denomina P2X3, y los resultados parecen ser bastante concluyentes. Los ratones a los que les duelen las patas normalmente se las lamen. Pero los ratones que carecían de P2X3 se lamían las patas doloridas con menos frecuencia que aquéllos que gozaban de un genoma intacto. Esto indica que el mensaje de dolor no se transmite con tanto éxito.

Al igual que el VR1, el receptor P2X3 es un canal iónico: abarca las membranas celulares y sólo permite pasar a determinados tipos de iones. El receptor P2X3 abre sus puertas cuando se encuentra con el ATP y hace que se dispare la célula nerviosa y que los ratones sientan dolor. Si se eliminan las puertas de acceso del P2X3 el ATP queda flotando alrededor en el exterior y no tiene forma de desencadenar el dolor.

De nuevo, algunos investigadores han apuntado que los medicamentos que se centran en el P2X3 podrían mitigar el dolor. Pero los nuevos resultados advierten de que la situación no es tan simple, debido a los posibles efectos secundarios: los ratones que carecen de P2X3 también orinan con menor frecuencia, probablemente porque cuando la vejiga está llena se libera ATP como señal de que debe vaciarse. Y tampoco pueden detectar un leve calentamiento de la piel. Pero lo más curioso y más serio es que al bloquear las señales del ATP parece agravarse el dolor causado por la inflamación de la piel.

"Estos resultados demuestran claramente la importancia del ATP y los receptores P2X3 a la hora de sentir determinados tipos de dolor", comenta el investigador especializado en dolor Sean Cook (Portland, EE UU). "Pero aún faltan muchas piezas del rompecabezas". "Es un poco decepcionante en cierto sentido, porque todos esperábamos algún tipo de avance radical", reconoce Wood, para quien las complicadas relaciones entre las distintas rutas del dolor dificultan los intentos de bloquearlo completamente.