Síndrome tóxico: el laberinto de las anilidas

Los intentos llevados a cabo hasta ahora para reproducir la enfermedad humana en los animales de experimentación no han sido satisfactorios desde el punto de vista crítico de los expertos. Se han descrito neumonitis, infiltrados perivasculares o lesiones neuromusculares en animales tratados con anilidas, de síntesis o con aceites adulterados conteniendo estos derivados de la anilina. Sin embargo, tales resultados no han podido reproducirse en otros laboratorios y fueron descartados por insuficicates o artefactuales por los expertos de la OMS en la reunión de marzo de 1983.Frente a estos resultadas negativos, merecen destacarse dos observaciones recientes que demuestran de manera fehaciente que las anilidas de ácidos grasos pueden poner en marcha respuestas inmunológicas celulares y humorales, capaces de explicar aspectos importantes de la patogénesis del síndrome tóxico.

Por una parte, el grupo de la Fundación Jiménez Díaz, en investigación subvencionada por el Plan Nacional del Síndrome Tóxico, ha demostrado que la adición de la anilina del ácida linoleico a leucocitos humanes estimula la producción de leucotrienios del tipo B4 (LTB4). Este trabajo, que está a punto de aparecer en la revista Biochemical Pharmacology, es continuación de estudios previos realizados en colaboración con el Dr. A. M. Municio, de la facultad de Ciencias de la Universidad Complutense, en los que se demostraba la activación de la cascada enzimática del ácido araquidónico en leucocitos por la adición de anilidas.

Esta observación, que fue publicada en la revista de la Federación Europea de Sociedades de Bioquímica (FEBS Letters) en 1983, ha sido confirmada por el doctor E. Gelpí, del Instituto de Química Bio-Orgánica del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) (Barcelona), en observaciones no publicadas realizadas con macrófagos peritoneales de rata.

Similitud con el 'distress' respiratorio

¿Qué importancia tienen estas observaciones para explicar la patología de los. enfermos de síndrome tóxico? Ante todo hay que señalar que los leucotrienos son unas sustancias naturales. de reciente descubrimiento, que se producen por la oxidación enzimática del ácido araquidónico (un ácido graso polidesaturado, que es componente esencial de la membrana celular). Los leucotrienos, especialmente el LTB4, se consideran como uno de los más potentes mediadores, de la reacción inflamatoria, por su capacidad de movilizar y atraer a los leucocitos polimorfonucleares y eosinófilos hacia los sitios donde hay que eliminar sustancias extrañas o microorganismos.Por otro lado hay que considerar la práctica unanimidad entre los neumólogos acerca de las similitudes entre la fase aguda pulmonar del síndrome tóxico, con su edema intersticial no cardiogénico, necrosis de las células alveolares e infiltrados vasculares de granulocitos, y el Distress Respiratorio del Adulto.

Hoy día se sabe que este frecuente y letal síndrome está ocasionado, en última instancia, por una acumulación de leucocitos en el pulmón, en donde liberan su batería de productos citotóxicos (destinados en principio a eliminar los agentes patógenos), dando lugar a lesiones endoteliales conducentes al fracaso respiratorio agudo.

De esta forma, la observación experimental de los efectos de las anilidas sobre la cascada del araquidánico y producción de leucotrienos puede ayudar a explicar los mecanismos responsables de la pleuroneumopatía y vasculitis generalizada que tantas víctimas se cobró en la fase aguda del síndrome tóxico.

Las anilidas de ácidos grasos se comportan además como sustancias capaces de desencadenar una respuesta inmunológica en los conejos, cuando se les administra por vía oral, intraperitoneal o subcutánea. Esta observación del grupo de trabajo de los doctores V. Larraga, J. L. Díez y J. Rodrigo (del Centro de Investigaciones Biológicas, CSIC) aparece publicada en el número de septiembre de la revista suiza Experientia.

Algunos aspectos de esta investigación ya se habían presentado con anterioridad en el congreso del SIRNICE (Société Internationale pour la Recherche sur les Maladies de Civilisation et l'Environnement), Viena, 19821 y en las Jornadas del Programa del Síndrome Tóxico (CSIC, Madrid, 1983).

Reacción alérgica y síntomas

En sustancia, lo que este trabajo demuestra es que las anilidas pueden dar lugar a una reacción alérgica, del tipo de la producida por tantas otras sustancias químicas o drogas. Esto puede ayudar a comprender el origen de algunos signos y síntomas de la fase aguda del síndrome tóxico, tales como fiebre, exantemas, picor, eosinofilia y títulos altos de inmunoglobulinas E, que llevaron al doctor Tabuenca a definir la enfermedad como un cuadro tóxico-alérgico.Sin embargo, estos datos clínicos han sido generalmente considerados como expresión de una reactividad inmunológica secundaria e inespecífica. Este rechazo de inmunopatomecanismos en la fase inicial del síndrome tóxico debiera revisarse a la luz de los resultados experimentales en conejos tratados con anilidas que, en definitiva, reproducen en este modelo experimental lo que ya había sido observado en los pacientes humanos, aunque no fuera objeto en su día de la debida atención: la presencia de anticuerpos frente a anilidas en los sueros obtenidos de pacientes en fase aguda, demostrado por el grupo del doctor Carlos Lahoz de la Fundación Jiménez Díaz, en trabajo publicado en el European Journal of Respiratory Diseases.

Pero, además de esta reacción alérgica, la respuesta inmune a las anilidas puede también estar implicada en los mecanismos patogénicos que conducen a la fase subaguda y crónica del síndrome tóxico. Efectivamente, según se demuestra en el mencionado artículo de Experientia, los determinantes antigénicos de las anilidas (probablemente su anillo benzénico) se pueden detectar en los tejidos de los animales tratados con anilidas, mediante técnicas de inmunofluorescencia, en las que se utilizan los anticuerpos frente a las anilidas presentes en el suero de animales tratados con esta sustancia.

Injerto frente al huésped

En este sentido merece destacarse un artículo recientemente aparecido en la prestigiosa revista médica Lancet, en el que se pone de manifiesto el enorme paralelismo existente entre la fase crónica del síndrome tóxico y el cuadro de la GVHD (Graft versus host disease: reacción del injerto frente al huésped), que lleva a los autores del mencionado artículo a considerar al síndrome tóxico como un GVHD de origen químico.La reacción del injerto frente al huésped es una complicación relativamente frecuente de los trasplantes de médula ósea, en la que los linfocitos injertados reconocen como extraños los tejidos del huésped, de forma que ponen en marcha reacciones inmunológicas dirigidas contra las propias células del paciente.

La detección inmunofluorescente de antígenos relacionados con anilidas en conejos tratados permite concebir una especie de GVHD en reverso, de forma que los linfocitos del animal tratado reconocen como extrañas a las células de su propio organismo, injertadas con moléculas de anilida.

Este mecanismo hipotético de encronización del síndrome tóxico mediante una GVHD de carácter químico podría explicar el hallazgo de receptores para acetanilida y paminobenzeno en linfocitos de pacientes, que se recoge en el informe inmunológico presentado a la comisión clínica en agosto de 1981.

Aunque las pruebas experimentales son todavía de carácter preliminar, es de esperar que los efectos específicos de las anilidas sobre la producción de leucótrienos y la respuesta inmune permitan diseñar nuevos abordajes experimentales e investigaciones clínicas con las que desentrañar los mecanismos patogénicos responsables del síndrome tóxico.