Los pequeños milagros de la ciencia

La pequeña Sandra tenía diez años cuando unos días antes de las navidades de 2015 empezó a sentir dolores de espalda. Su madre, de un pueblo al norte de Valencia, pensó que se debía a la mala postura al cargar la mochila y no le dio excesiva importancia. Pero cuando vio que los dolores continuaban y escuchó a la hermana de Sandra decirle «Ponte recta que pareces una abuela», se preocupó y decidió que la llevaría al médico pasadas las fiestas. Sin embargo, todo se precipitó. De repente la pequeña se mostraba más torpe y descoordinada «como si estuviera borracha», recuerda su madre cuatro años más tarde con voz temblorosa explicando que «en esos momentos mi gran temor era que se tratara de algo del sistema nervioso». No lo era. La llevaron inmediatamente a pediatría, le hicieron pruebas neurológicas cuyos resultados fueron negativos, y los médicos decidieron hacerle un aspirado medular para buscar otras causas de los dolores de Sandra. El 4 de enero de 2016 se confirmó el durísimo diagnóstico: leucemia. Cáncer infantil en la sangre.

«Tu mundo se para», comenta la madre de Sandra al recordar los primeros días de un desconcierto absoluto. Los médicos le explicaron que el 80 por ciento de los cánceres infantiles se curaban con quimioterapia y que Sandra sufría de una leucemia linfoblástica aguda, la más común en niños, que estaba en un estadio temprano, y que el proceso iba a ser largo pero parecía controlado. «Poco a poco empiezas a pensar que dentro de lo malo no era la peor situación», recuerda su madre. De hecho, Sandra respondió muy bien a las primeras sesiones y para septiembre parecía que todo iba fenomenal y empezaba una etapa de mantenimiento. «Nunca llegas a sentirte tranquila, pero cuando ves que va mejorando incluso te empiezas a sentir afortunada por las muestras de cariño que vas recibiendo.» Pero el golpe llegó en febrero de 2017: la pequeña empezó a sentir nuevos dolores y los oncólogos comprobaron que el cáncer se estaba propagando de nuevo. Sandra formaba parte de ese 20 por ciento de niños cuya leucemia no remite con la quimio y sufren recaídas. En esos casos queda una opción terapéutica que funciona muy bien en el 50 por ciento de los pacientes: una quimioterapia mucho más agresiva para dejar el sistema inmune a cero y un trasplante de médula ósea. Por fortuna la hermana de Sandra resultó ser compatible, y aunque toda la familia quedó abatida tras la noticia, en ningún momento perdieron la esperanza.

El trasplante se realizó en septiembre de 2017 y tanto la preparación previa como la recuperación fueron durísimas, porque con este nuevo protocolo Sandra necesitó transfusiones de sangre y una hospitalización más intensa, tuvo fuertes subidas de glucosa, sufrió secuelas mayores por la nueva quimio, y «empezó a ver que los niños del hospital mejoraban pero ella no», explica la madre de Sandra añadiendo las desgarradoras palabras que un día le dijo su hija y que nunca olvidará: «Mamá, no me quiero morir». Pero a pesar de los efectos secundarios, su evolución era muy positiva y todas las pruebas indicaban que el trasplante había funcionado y no quedaba rastro del cáncer. Hasta principios de 2018, cuando Sandra volvió a sentirse mal. Los médicos le hicieron análisis más minuciosos y descubrieron un pequeño bulto en su pecho. Le hicieron una biopsia y vieron que por alguna cuestión molecular desconocida, el cáncer de Sandra se había localizado en la mama y las vértebras de su espalda. La situación se estaba volviendo desesperada y solo quedaba una alternativa: recuperar un poco el cuerpo de Sandra, nuevas sesiones de quimio y el trasplante de otro donante. Era arriesgado, pero se debía intentar.

Los médicos le explicaron que el 80 por ciento de los cánceres infantiles se curaban con quimioterapia y que Sandra sufría de una leucemia linfoblástica aguda

El procedimiento se llevó a cabo en verano de 2018, pero enseguida se vio que la niña no respondió bien. «Esto se acabó. Ya no hay más», pensaron sus familiares al recibir la noticia. «Es muy difícil de digerir. Llegas a pensar que si cuatro años atrás te hubieran dicho que este iba a ser el final, y que iban a mandar a tu hija a casa con tratamientos paliativos tras todo el sufrimiento por el que pasó, no lo hubieras hecho; que no merecía la pena», explica la madre de Sandra al borde del llanto, reconociendo que ya no esperaba ni siquiera un milagro.

Sin embargo, ocurre que en ocasiones la ciencia puede hacer cosas que parecen milagros. A finales de agosto de 2018 los médicos del Hospital de Valencia les dijeron a los padres de Sandra que en el Sant Joan de Déu de Barcelona estaban realizando un ensayo clínico con una terapia avanzada muy novedosa llamada CAR-T cells, desarrollada por investigadores de ese centro y del Hospital La Paz de Madrid, que estaba en fase de experimentación pero que quizá Sandra reunía los requisitos para entrar en el ensayo. «Nos explicaron que había riesgos, pero cuando te dan una alternativa así no dudas en absoluto si participar en el experimento o no, porque ya no quedaban opciones y sabes que si no aceptas Sandra se morirá», explica su madre. Fueron a Barcelona y, efectivamente, la pequeña era una buena candidata para participar en el ensayo de fase 1 de la terapia CAR-T contra la leucemia aguda linfoblástica pediátrica.

«La idea detrás de las CAR-T cells es la siguiente —cuenta Antonio Pérez, jefe de oncología pediátrica del Hospital La Paz y líder del grupo que desarrolló las células CAR-T experimentales que implantaron en Sandra—, en esos niños en quienes la quimioterapia, la radioterapia o la cirugía son insuficientes tratamos de averiguar por qué su sistema inmunológico no es capaz de eliminar las células cancerosas, y tratamos de corregirlo. Con esa palabra tan de moda en estos momentos llamada CAR (receptores antigénicos quiméricos), mediante ingeniería celular y genética diseñamos receptores para introducirlos en los linfocitos-T (los soldados del sistema inmune) y lograr que ataquen a la leucemia. Pacientes que eran irrecuperables empiezan a responder a esta terapia celular avanzada, y esto está revolucionando la manera de entender el cáncer.» Explicado muy muy simple, es como si el paciente fuera el propio donante: se le realiza una aféresis (extracción y separación de los componentes de la sangre) para obtener linfocitos, y en la unidad de terapias avanzadas se les introduce un fragmento molecular que servirá para que al implantarlos de nuevo en el paciente reconozcan y ataquen a las células cancerosas. Este tipo de inmunoterapia es tremendamente novedosa, y si bien había mostrado resultados positivos en algunos tipos de cáncer en pacientes adultos, cuando Sandra empezó el ensayo de fase I todavía no existía ningún fármaco aprobado para niños.

En un ensayo de fase I lo único que quieres comprobar es la presencia de efectos secundarios y qué dosis terapéutica es la limitante

Antonio Pérez, Hospital La Paz

«En un ensayo de fase I lo único que quieres comprobar es la presencia de efectos secundarios y qué dosis terapéutica es la limitante —explica Antonio Pérez en septiembre de 2019 sentado en la cafetería del Hospital La Paz—. Las fases II y sobre todo la III son las que sirven para ver si el medicamento funciona o no, pero, a pesar de los buenos resultados en la fase I, no se pudo avanzar porque en ese período se aprobó un tratamiento CAR-T comercial para las mismas indicaciones y éticamente, si aparece un niño susceptible de ser tratado con CAR-T, no debería participar en un ensayo clínico para el cual ya existe un medicamento aprobado.»

Ese fármaco se llama Kymriah, lo comercializa Novartis y no es un medicamento al uso. Forma parte de una nueva gama de terapias personalizadas en las que cada fármaco se prepara exclusivamente para cada paciente gracias a la colaboración entre hospitales y empresas privadas. Tal y como nos explica Antonio, en su unidad de oncología pediátrica hacen la linfoaferesis para extraer células mononucleares del enfermo, las criopreservan, y las envían a un laboratorio privado donde las transfectan con un vector para activarlas y expandirlas. Entre tres y cuatro semanas más tarde el hospital recibe de vuelta los linfocitos T modificados y puede administrarlos al paciente para que luchen contra sus células cancerosas. ¿Cuál es el problema de todo esto? Pues que estas terapias avanzadas son costosísimas. En Estados Unidos el tratamiento con Kymriah cuesta 475.000 dólares por paciente, y en España el Ministerio de Sanidad pactó con el sector privado un coste de 375.000 euros por paciente. «Se paga la mitad del tratamiento el día de la infusión y la otra mitad a los dieciocho meses, siempre y cuando haya funcionado», explica Antonio reconociendo que las terapias CAR-T son espectaculares porque logran curar a ciertos enfermos desahuciados a los que no se les ofrecía ninguna alternativa, pero admitiendo que existe un número considerable de recaídas y que “muchos pacientes requieren cuidados intensivos y fármacos muy costosos para los efectos secundarios, con lo que en Estados Unidos se ha calificado como el tratamiento del millón de dólares».

Esto genera una situación muy delicada. En Estados Unidos, donde «te cobran incluso por respirar», si tu seguro de salud no cubre este tipo de terapias y tú no puedes pagarlo, no hay más que hablar. Pero en el sistema de sanidad público español, el único europeo que en 2019 cubría el Kymriah, estos costes elevadísimos salen de las arcas públicas. Y si bien es posible que con el tiempo el precio se modere, el número de terapias avanzadas disponibles irá aumentando sin parar y el principal reto —y preocupación política— para que en los próximos cinco o diez años todos los hospitales de España tengan acceso a ellas, es lograr que las terapias avanzadas sean más baratas y sostenibles.

Estas terapias avanzadas son costosísimas. En Estados Unidos el tratamiento con Kymriah cuesta 475.000 dólares por paciente, y en España el Ministerio de Sanidad pactó con el sector privado un coste de 375.000 euros por paciente

Antonio explica que «hay dos modelos antagónicos en el desarrollo de los CAR-T. En Estados Unidos el conocimiento se genera en instituciones académicas y de investigación, pero posteriomente lo desarrolla y comercializa la industria farmacéutica. En China, sin embargo el desarrollo lo hace la propia institución académica, lo que les convierte en el país con mayor número de ensayos clínicos con CAR-T, en estos momentos. Es cierto que existe oscurantismo en los resultados y dudas en cuanto a la trazabilidad y calidad de los CAR-T made in China, pero si me preguntas mi opinión, yo apoyaría un desarrollo mixto, con colaboraciones entre academia e industria pero apostando al desarrollo “in house”, porque el interés de los que nos dedicamos a enfermedades raras es independiente del rédito de la investigación. Trataría de identificar centros públicos con experiencia y los potenciaría. Pero quizá otros te dicen que lo mejor es patentarlo y venderlo a una biotecnológica para que ellos lo desarrollen. No sé qué modelo es el mejor, pero debemos elegir uno que proteja al sistema de sanidad público y universal.»

Lo que Antonio está insinuando es que en su unidad de investigación crear células CAR-T como las que infundieron a Sandra les cuesta alrededor de cincuenta mil euros por paciente. Obviamente están en fase experimental y no siguen tantos controles de calidad como la terapia de Novartis, pero el coste es diez veces menor. El proyecto avanza lento porque les está costando identificar pacientes con indicaciones médicas diferentes al Kymriah con los que poder pasar a la fase II, pero si al final lo consiguen y superan las fases II y III de ensayos clínicos, entonces aparecerá el gran dilema. Ellos en su laboratorio pueden hacer unos pocos CAR-T para experimentación, pero no tienen las condiciones para producirlos en cantidades industriales. ¿Qué harán entonces? ¿Licenciarán la patente a una empresa biotecnológica extranjera (no hay ninguna en España con capacidad para hacer estos productos), o se apostará por algo muy diferente, casi revolucionario, como ampliar su unidad de investigación pública y capacitar más personal para seguir un modelo parecido al chino y que cuando un niño de Valladolid o Jaén necesite un CAR-T, en lugar de recurrir al comercial de 375.000 euros, puedan tratarlo por mucho menos en un centro público?

La verdad es que es espectacular todo esto. Gracias a los CAR-T, tras tres años y diez meses dificilísimos, nuestra hija hoy está viva y podemos empezar a normalizar nuestra vida

La madre de Sandra

Para Antonio «El modelo está por definir. Para mí lo ideal sería centralizar la producción en tres o cuatro centros público-privados en España con personal adecuado. Hay gente que dice que es imposible que los hospitales se conviertan en productores de medicamentos, que su función es únicamente asistencial, pero tal y como avanza este asunto de los medicamentos vivos de terapias avanzadas y personalizadas yo creo que es una gran oportunidad para transformar los hospitales.».

Lo cierto es que esta revolución de la medicina personalizada y de precisión que los investigadores llevan años anticipando se está convirtiendo por fin en una realidad, pero en algunos casos llega a unos precios tan elevados que, si se pretende que su acceso sea universal, exige plantear nuevos modelos de producción. Entre otras cosas porque, por suerte y por apremio, esto acaba de empezar. Mientras las instituciones discuten cómo abordar el enorme reto de incorporar de manera sostenible los grandes avances de la biomedicina al sistema sanitario público, en Valencia, en otoño de 2019 la madre de Sandra cuenta que su hija entró en el ensayo de fase I en septiembre de 2018 y que «ahora está curada». A los oncólogos no les gusta la palabra «curado», pero cualquiera matiza a una madre que ha pasado por lo que ha pasado cuando dice que «le hacen pruebas cada quince días y todo está correcto. De hecho, Sandra está haciendo vida completamente normal, lo cual era impensable unos meses atrás. La verdad es que es espectacular todo esto. Gracias a los CAR-T, tras tres años y diez meses dificilísimos, nuestra hija hoy está viva y podemos empezar a normalizar nuestra vida», explica la madre de la pequeña preguntándome si podemos seguir hablando otro día porque llega tarde a recogerla al instituto.

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