El lado oscuro del ADN potencia el cáncer

En el interior de cada una de sus células hay descomunales extensiones genéticas sin explorar. Se trata del llamado ADN oscuro, antes conocido como basura, y que compone hasta el 98% de todo el genoma. Estos vastos jardines sin aurora habían sido poco interesantes para los científicos porque no contienen genes y, por tanto, no producen proteínas. Es por eso que se pensó erróneamente que no tenían ninguna importancia para entender las claves de la salud y la enfermedad. Pero eso se acabó.

En 2012, un consorcio internacional demostró que el ADN basura regula funciones fisiológicas y puede contribuir a la aparición de muchas enfermedades, desde la diabetes a la esclerósis múltiple pasando por el cáncer. En un estudio publicado hoy en Nature, un consorcio español demuestra que ese ADN oscuro tiene un papel clave en la aparición de la leucemia linfática crónica, la forma de cáncer sanguíneo más común.

Los resultados son parte del Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer (ICGC), un esfuerzo por secuenciar el genoma de 50 tipos de tumor. La rama española, centrada en la leucemia linfática crónica, ha sido la primera en finalizar la tarea, secuenciando el genoma completo de 500 pacientes. En cada uno de ellos se lee tanto el genoma de las células sanas como el de las enfermas. Al contrastarlas aparecen mutaciones -erratas en la cadena del genoma con 3.000 millones de letras de ADN- que potencian la aparición del tumor. Lo más llamativo de los últimos datos es la importancia que tiene el ADN oscuro.

“En este trabajo hemos demostrado que uno de cada cinco tumores surge por mutaciones en estas regiones oscuras del genoma, y su conocimiento es fundamental ya que influyen en el pronóstico de la enfermedad”, ha explicado Xosé Puente, investigador de la Universidad de Oviedo y miembro del consorcio.

El estudio muestra que las células enfermas acumulan unas 3.000 mutaciones. Estas son en parte un resultado inherente al paso del tiempo y solo una minoría de ellas serán responsables de desatar el desarrollo del cáncer. “Este estudio nos ha permitido definir 60 genes distintos cuyas mutaciones provocan el desarrollo del tumor”, comenta Carlos López-Otín, investigador de la Universidad de Oviedo y uno de los coordinadores del consorcio. “Sin embargo, el hallazgo más relevante del estudio ha sido la identificación de mutaciones en zonas del genoma que no codifican proteínas y cuya relevancia funcional es todavía muy poco conocida”, añade.

El ADN oscuro no codifica proteínas, pero sí puede regular el funcionamiento de genes en la parte visible del genoma. El estudio desvela dos grandes responsables de potenciar el cáncer desde las regiones de ADN oscuro. Una de ellas es una mutación que enciende un gen bien conocido, el NOTCH 1, haciendo la enfermedad “más agresiva”, explica Elías Campo, médico del Hospital Clínico de Barcelona y coordinador del consorcio. De esta forma, el ADN oscuro produce una enfermedad “idéntica” a la que aparece cuando hay una mutación en ese gen.

Desde que en 2012 se publicaron los datos completos del proyecto Encode, encargado de secuenciar la mayoría del ADN oscuro, se pensó que los nuevos datos contribuirían a mejorar los tratamientos oncológicos. La forma de hacerlo sería analizando el genoma de cada paciente y aplicando uno u otro fármaco dependiendo de su perfil. Esa era de la medicina personalizada del cáncer ya ha comenzado en la leucemia crónica, resalta Campo. “Ya se han aprobado fármacos que se dirigen a pacientes con una mutación en el gen P53 y en España es previsible que se apruebe su uso este año”, resalta. Más allá, su equipo investiga en modelos animales con otras dos moléculas que bloquean la acción de dos genes involucrados en la aparición y desarrollo de la leucemia, el NOTCH 1 y el SF3B1. Campo resalta que el ICGC ya baraja iniciar una segunda fase (ICGC Med) para aprovechar el potencial médico de todos los datos genéticos acumulados desde el comienzo del proyecto, en 2008.