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Ignacio Sáez, neurocientífico: “Nuestra capacidad de prever el futuro y revisar el pasado nos predispone a la enfermedad mental”

El investigador trabaja en enfermos con epilepsia para comprender las bases de la depresión y aspira a tratarla con cirugía

ignacio Saez
Ignacio Saez, neurocientífico del Hospital Mount Sinai, de Nueva York, fotografiado en la estación de Atocha en Madrid.Claudio Álvarez

El cerebro es un órgano de complejidad extrema y difícil acceso, dos rasgos que dificultan entenderlo y tratarlo cuando se avería. Cuenta Ignacio Sáez (Logroño, 43 años) que hay dos formas fundamentales para acceder a lo que nos oculta el cráneo. “Por un lado, técnicas no invasivas en humanos, como un encefalograma de superficie, que nos permite recoger información con pocas complicaciones, pero que tiene muchas limitaciones por la baja resolución de las medidas y el conocimiento que se obtiene. Por otro, los modelos animales, que permiten hacer mediciones muy precisas, pero en los que existen diferencias evolutivas que limitan la aplicación al cerebro humano”, explica.

En su laboratorio de la Escuela Icahn de Medicina del Hospital Monte Sinaí, en Nueva York, Sáez hace algo diferente. “Mi laboratorio apuesta por una técnica que nos permite combinar lo mejor de los dos mundos. Trabajamos con pacientes que tienen implantados electrodos quirúrgicamente porque han venido para tratarse de epilepsia u otra enfermedad, lo que nos permiten utilizar de forma ética una técnica invasiva muy potente para intentar responder a preguntas sobre la mente humana que de otra manera sería imposible plantear”, continúa. Con esta técnica, Sáez quiere entender y tratar la depresión, un proyecto por el que acaba de recibir uno de los prestigiosos premios One Mind Rising Star.

El trabajo de este investigador, criado en España, pero que ha desarrollado toda su carrera investigadora en EE UU, combina el conocimiento sobre la naturaleza de los humanos y sus decisiones con la búsqueda de alivio para enfermedades que no lo tienen. “Saber cómo funciona la cognición o la toma de decisiones, medir esos procesos y caracterizarlos, nos da una manera de caracterizar la enfermedad: las personas con depresión no actúan ni sienten igual que alguien sano. Eso nos permite identificar fallos en la activación de ciertas zonas del cerebro y tratar de normalizar esa actividad”, afirma. Para el futuro, cree que los científicos no se detendrán cuando logren curar las enfermedades del cerebro. “Si se llega a tratar el alzhéimer, por qué no se va a aspirar a crear una memoria perfecta o si se logra tratar una adicción, por qué no se va a hacer algo para lograr una voluntad de hierro”, especula. En un mundo donde personas que se hicieron millonarios con la tecnología están dispuestas a invertir cantidades ingentes en ir más allá de los límites humanos, en el espacio exterior o retrasando el envejecimiento, la neurociencia es un campo ideal para modelar el futuro.

Pregunta. Dice que se habla de la complejidad del cerebro, pero se suele olvidar la complejidad de las enfermedades del cerebro. Se tiende a dar explicaciones simples a esas dolencias, como la teoría que decía que la depresión era un problema de falta de serotonina.

Respuesta. La simplicidad de la explicación tiene cierta belleza. La serotonina baja y eso provoca la depresión. Muchas veces eso está basado en observaciones que no son descabelladas, porque los inhibidores que damos hacen subir los niveles de serotonina y hay personas que mejoran. Pero cuando profundizas ves que nunca es tan sencillo. Por ejemplo, no todos los pacientes con depresión responden a esos tratamientos ni presentan los mismos síntomas, lo que sugiere que hay más complejidad. Creo que esta forma de pensar, simplificando, está determinada por el modo en que tratamos estas enfermedades, que fundamentalmente es farmacológico. Damos un fármaco y eso tiene un efecto sistémico, que hará que suba o baje la concentración de cierta molécula en el cerebro como la dopamina o la serotonina. Es una manipulación muy global. Pero sabemos que el impacto no es igual en todas las zonas del cerebro, por ejemplo, hay variedad en la cantidad y tipos de receptores de la serotonina. Es fácil que estas explicaciones sencillas y bellas capturen la imaginación de la gente, no solo del público, sino de la comunidad científica, y son un buen punto de partida. Pero luego toca profundizar y refinar nuestra comprensión para desarrollar tratamientos más efectivos.

P. ¿En qué se diferencia su enfoque?

R. Mi enfoque es en cierto modo opuesto. Lo que yo hago es anatómicamente preciso, se basa en una cirugía en la que implantamos electrodos de manera muy precisa en distintas áreas del cerebro, lo que nos permite medir y modular su actividad de manera independiente. A día de hoy es más difícil de administrar que los fármacos, más caro y da más miedo, pero se puede convertir en un enfoque nuevo que permita tratar a pacientes para los que ahora no tenemos solución. La depresión es heterogénea en su presentación y no todos los pacientes responden a los fármacos que elevan los niveles de serotonina. Sabemos que existen muchas variaciones de la depresión, que sospechamos no tendrán las mismas zonas del cerebro afectadas. Para intentar tratar a la gente de manera precisa quizá no deberíamos emplear un tratamiento farmacológico que inunda todo el cerebro por igual sino algo más preciso. Nuestro enfoque abre las puertas a una caracterización más personalizada para luego tratar paciente por paciente.

Tradicionalmente, los métodos que usamos en neurociencia humana, como son no invasivos y tienen baja resolución, no sirven para hacer observaciones paciente por paciente. Se toman treinta pacientes, se meten en un escáner y con esas imágenes se hace una media de zonas afectadas por la depresión. Eso tiene valor de media pero no captura las particularidades de dos pacientes. Con las cirugías invasivas, sí podemos caracterizar paciente por paciente. Ahí, puedes identificar comportamientos que estén dañados en la enfermedad.

Otra diferencia de nuestro enfoque es que evaluamos la actividad cerebral en un contexto relevante a la enfermedad. Una de las características de la depresión es la rumiación: una persona sana comete un error y puede lamentarlo, pero aprende o lo olvida y sigue adelante. Ciertos tipos de pacientes depresivos se atascan en eso, y revisitan su error constantemente sin ser capaces de superarlo. En nuestros experimentos, forzamos a nuestros pacientes a tomar decisiones que en ocasiones son equivocadas, lo que genera esta sensación de arrepentimiento, para medir la representación neuronal de esa señal, que hipotetizamos será más grande en pacientes deprimidos. Eso puede cambiar de paciente a paciente, la magnitud o la localización, y podríamos ver que en un paciente hay una zona del cerebro hiperactiva que hay que bajar o al revés. Esto es lo que buscaríamos con estas intervenciones.

P. Ustedes tienen acceso a personas con epilepsia o párkinson. ¿Es posible que estas personas tengan un tipo de depresión diferente de otra persona que la sufre porque ha perdido el trabajo o por otros motivos?

R. Es una de las limitaciones. En los pacientes con epilepsias la razón por la que se hace la cirugía es que la epilepsia es en ocasiones focal, hay una zona del cerebro donde se generan esos ataques epilépticos y si la localizas y la extirpas, existe una buena probabilidad de curar la epilepsia. El beneficio de esa cirugía es potencialmente inmenso para esa persona para el tratamiento de su epilepsia, pero, además, el 30% o 40% están deprimidos. Esto es importante, porque presenta una oportunidad para estudiar la depresión con estos método invasivos aprovechando que van a ser operados por una razón que está clínicamente indicada. ¿Cuál es la relación entre la epilepsia y la depresión? ¿Hay una relación biológica o es que los pacientes están mal porque son epilépticos y no pueden conducir o mantener un trabajo? Eso va a ser difícil de separar. Existen ensayos clínicos en los que se usan técnicas parecidas para tratar pacientes no epilépticos con depresión muy severa que pueden arrojar algo de luz sobre esta pregunta, pero están todavía en fase experimental.

Ignacio Saez
Ignacio Sáez, durante la entrevista.Claudio Álvarez

P. ¿Cómo se aplicaría este tipo de tratamientos de la depresión para más gente?

R. En neurocirugía existe la sensación de que tenemos una herramienta que funciona muy bien para dos o tres tipos de enfermedades, por ejemplo el Parkinson. Podemos implantar a un paciente de párkinson un electrodo y mejorar sus síntomas a una situación de hace 20 años. ¿Por qué no vamos a utilizar esta herramienta para tratar una depresión o un alzhéimer? Esa pregunta tiene muchas respuestas, pero una es que probablemente no sabemos suficiente de estas otras enfermedades. Quizá no sabemos dónde implantar el electrodo o nos damos cuenta de que en lugar de uno son necesarios tres. Pero estamos aprendiendo para desarrollar terapias más generalizables.

P. Además de los tratamientos con cirugías o fármacos, ¿el conocimiento del cerebro nos está ayudando a identificar hábitos o formas de vida que puedan ser beneficiosos o perjudiciales para la salud mental?

R. A un nivel básico no tienes que invocar el cerebro para saber que hay una serie de hábitos que son beneficiosos. No necesitas saber cómo funciona el cerebro ni qué zona está implicada para saber que el ejercicio es bueno, porque podemos observar esos beneficios. No es que esas observaciones no tengan valor, al contrario, son el punto de partida de muchas líneas de investigación. Pero generalmente la ciencia va un poco por detrás. Por ejemplo, sabemos que el ejercicio es bueno, y podemos empezar a estudiar por qué. Pero las respuestas que se generen ahí no son necesarias para adoptar buenos hábitos, y en muchos casos no van a cambiar la recomendación inicial. Pero en el discurso popular, y en ocasiones hasta en el científico, es atractivo poder decir que cierta zona del cerebro se activa cuando hacemos algo, aunque en muchas ocasiones esto añada poco.

P. Hasta ahora, las enfermedades mentales se diagnostican principalmente con un cuestionario. ¿Será posible algún día tener métodos más objetivos?

R. El modo en que medimos la enfermedad mental es un problema de difícil solución. Si le preguntas a una persona cómo está, dependiendo del momento, te puede decir cosas muy diferentes. Está lo que le pasa y luego cómo interpreta lo que le pasa. Los cuestionarios dependen de muchos factores que pueden no estar relacionados con la enfermedad, cosas como si uno tiene una relación de confianza con su médico o no. Hay una disciplina en crecimiento, la psiquiatría computacional, que dice: no me voy a fiar de lo que tú dices, sino de lo que tú haces. Te voy a poner en una situación en la que voy a observar tu comportamiento y voy a ver si te comportas de una manera o de otra. Puede ser más útil que hacer un cuestionario. Nosotros la aplicamos en nuestra manera de entender y de estudiar la depresión, porque nos da medidas que creemos pueden reflejar aspectos importantes de la enfermedad.

P. ¿Ve un mundo en el que podamos librarnos de las enfermedades mentales?

R. Hasta cierto punto estamos condenados a tener enfermedades como la depresión. Una de las cosas que los humanos hacemos mejor que nadie en el mundo animal es el razonamiento contrafactual. Es el ¿y si? Eso tiene una ventaja evolutiva significativa porque somos capaces de hacer simulaciones. Usamos la imaginación para pensar en el futuro y el pensamiento contrafactual para revisar el pasado. Igual tenía que haber hecho esto y no lo otro. Eso tiene la ventaja de que te permite aprender de cosas que no has experimentado nunca, estamos todo el tiempo pensando en el mañana y el ayer. Eso te permite diseñar un plan de acción óptimo según tu modelo del mundo, pero tiene un precio altísimo. Si estás todo el tiempo metido en tu cabeza pensando en el ayer y en el mañana vas a sufrir mucho. Cuando eso se excede se llega a la depresión y la ansiedad, por no vivir en el presente. Nuestra capacidad de prever el futuro y revisar el pasado nos predispone a la enfermedad mental.

P. Hay filosofías como el budismo que han desarrollado técnicas muy sofisticadas para mantenerse en el presente. ¿Es útil la meditación?

R. Sí. Si tienes depresión o ansiedad, una de las primeras cosas que puede sugerir tu médico es que medites. Y yo creo que no es una coincidencia que muchos ejercicios de meditación consistan en enfocar la atención en el presente, evitando esas simulaciones del pasado y del futuro de las que hablamos. Y otros hábitos saludables pueden tener un impacto, y un mecanismo, parecido. A mí, por ejemplo, lo que me funciona es el deporte. Lo considero una forma de meditación. Tú jugando a fútbol o a baloncesto no piensas ni en el ayer ni en el mañana, estás pensando dónde está la pelota, donde están los otros jugadores, etc. Y te fuerza a estar el tiempo que sea en el presente. Ese ejercicio es muy sano por muchas razones, pero entre ellas el estar enfocado en el presente.

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