Ovarios impresos en 3D restauran la fertilidad en ratones

Con gelatina como tinta, un grupo de investigadoras ha impreso el andamiaje de unos ovarios artificiales. Una vez implantados en hembras de ratón esterilizadas, la estructura permitió el funcionamiento normal del proceso reproductor, desde la división celular hasta la ovulación, pasando por la activación hormonal. Tras aparearse con machos, parieron ratones completamente sanos a los que pudieron amamantar.

El equipo de científicas, todas de EE UU y formado por especialistas en el aparato reproductor femenino, reproducción asistida, cirugía, nanotecnología e impresión 3D de nuevos materiales, se planteó cómo devolver la capacidad de parir a ratones hembra de laboratorio a las que les habían extirpado los ovarios. Apostaron por la impresión en tres dimensiones de la estructura ovárica con la esperanza de que el organismo hiciera el resto del trabajo. Si funcionaba con roedores quizá en el futuro pudiera funcionar con hembras humanas.

Lo primero que hicieron fue elegir el material con el que imprimir los ovarios artificiales. Al estar formados por tejidos blandos, tuvieron que descartar la mayoría de las tintas usadas en impresión 3D: una vez solidifican acaban adquiriendo una rigidez que impediría tanto la implantación como la aceptación por parte del organismo. La otra alternativa era algún hidrogel que, una vez impreso, fuera lo suficientemente maleable y poroso como para que interaccionara con los tejidos internos del animal. La respuesta la encontraron, según cuentan en la revista Nature Communications, en la gelatina.

En unos días el implante tenía vasos sanguíneos y activó la producción de hormonas

"La mayoría de los hidrogeles son muy frágiles, están hechos en su mayor parte de agua, por lo que a menudo colapsan sobre ellos mismos", explica la profesora de ciencia de materiales de la Escuela McCormick de Ingeniería de la Universidad Northwestern (EE UU), Ramille Shah. Pero ellas han encontrado una gelatina que, jugando con la temperatura, permite levantar estructuras en diversas capas sin temor a que se venga abajo. "Nadie más había logrado imprimir gelatina con esta geometría bien definida y auto sostenida", añade. Además, la gelatina deriva del colágeno, una proteína muy presente en los ovarios tanto de roedores como de humanas, lo que facilitaría la integración. En este caso se trataba de colágeno obtenido de los cerdos.

Tan determinante como el material fue esta geometría. Partiendo del modelo estructural de los ovarios de los roedores, las investigadoras probaron varias combinaciones de impresión. Buscaban la mejor para que los folículos ováricos, la unidad básica de la biología reproductiva femenina de la surgen los ovocitos y, finalmente, el óvulo, agarraran bien. Jugando con la matriz de impresión de cada capa de gelatina y el ángulo, lograron una configuración que ofreció tasas de supervivencia de los folículos cercanas al 100% tanto en los experimentos in vitro como in vivo.

"Creemos que la forma determina la función. No está claro el porqué, pero claramente hay diferencias en cómo funcionan los folículos según sea su entorno", explica la directora del Instituto para la Investigación de la Salud Femenina de la facultad de medicina de Northwestern, y coautora del estudio, Teresa K. Woodruff. La geometría por la que apostaron no solo facilitó el agarre de los folículos, conservando su forma esférica, también se integraron casi a la perfección en el organismo de los roedores.

A los pocos días del implante, minúsculos capilares se extendieron por la gelatina y, a las tres semanas, ya había vasos sanguíneos irrigando el implante. La última y definitiva fase fue comprobar cómo estos ovarios artificiales despertaban el sistema hormonal de las hembras de ratón. Los folículos de los implantes no tardaron en liberar estradiol, hormona esteroide clave en el ciclo menstrual y el crecimiento para los órganos reproductivos, y progesterona, la hormona responsable de la producción de prolactina y, de ahí, la leche materna.

El estudio culminó con el apareamiento de una decena de ratones hembra, todas esterilizadas, pero siete de ellas con implantes ováricos. En el tiempo que duró el experimento, tres de las implantadas se quedaron embarazadas y tuvieron crías. En todos los casos, las madres produjeron leche para alimentarlas. Para las autoras de esta investigación, su futura aplicación en humanos podría restaurar la fertilidad en situaciones, como la radiación contra el cáncer, en las que las mujeres perdieron la capacidad de tener hijos.

"En estos casos, lo que se hace ahora es extraer una porción de la corteza ovárica antes del tratamiento para evitar la radiación", explica la investigadora de la Fundación IVI Irene Cervelló. Una vez superado el cáncer, se injerta de nuevo. "Con esta técnica, el porcentaje de éxito es del 35%, pero con la apuesta de estas investigadoras, se lograría una eficacia, dicen, del 100%", añade Cervelló. De ahí que le parezca realmente interesante lo se conoce como bioimpresión. También cree que, de funcionar en humanas, podría servir para resolver otros problemas, como el fallo ovárico precoz.

Cervelló, que no ha participado en el estudio de la gelatina impresa, trabaja en otra línea para revertir la esterilidad femenina. En vez de imprimir moldes, en su laboratorio lo que hacen es coger moldes naturales, ovarios de cerdos, y descelularizarlos. La expresión, que tiene su contrapunto en la recelularización, se refiere a una especie de vaciado de las células porcinas, quedándose con la matriz, el molde, a repoblar con las células ya humanas. "El problema de la bioimpresión es que el molde no será completamente igual, mientras que en este enfoque, obtienes una matriz original", explica.