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Tak Mak | Investigador del cáncer y el sistema inmune

“Hay muy buenas perspectivas para cánceres que ahora son incurables”

El científico dirige el Instituto de Investigación del Cáncer de Mama de Toronto

Dice que "no hay que apuntar a los genes sino a las consecuencias de los cambios genéticos que conducen al cáncer"

El investigador Tak Mak a las puertas del hotel en Madrid.
El investigador Tak Mak a las puertas del hotel en Madrid.

Su nombre puede parecer una invención de McDonald’s, pero cualquier inmunólogo o investigador del cáncer se pondría firme al oírlo, y Tak Mack también lleva unos años sonando en Estocolmo como candidato al Nobel de Medicina.

Pregunta. Los oncólogos insisten en que la mitad de los cánceres ya se curan ¿Cuáles son las perspectivas de curar la otra mitad?

Respuesta. Las perspectivas son muy, muy buenas ahora mismo. El tratamiento del cáncer ha venido de estrategias diferentes. Por supuesto, la primera fue la cirugía, luego la radiación, pero cuando la enfermedad se ha diseminado formando dos tumores o más tiene que ser tratada de forma sistémica con algún tipo de fármaco. La primera oleada de drogas fue lo que conocemos como quimioterapia, que básicamente son venenos. De hecho, la primera de todas fue la mostaza de nitrógeno.

Tak Mak

Nacido en Hong Kong es 1946, es el director del Instituto de Investigación del Cáncer Campbell Family de Toronto, se hizo célebre entre la comunidad científica al descubrir en los años ochenta el receptor de las células T, uno de los elementos más importantes del sistema inmune humano, conocido hasta entonces como “el santo grial de la inmunología”. Y eso solo fue el principio de su deslumbrante carrera. Ha intervenido en Madrid en una reunión de la European Society for Medical Oncology (ESMO) y ha impartido un seminario en el Centro Nacional de Biotecnología.

P. El gas mostaza.

R. Sí. Es extremadamente tóxico, pero funcionó para el linfoma; luego tuvimos el taxol, el cis-platino y otros, pero todos son esencialmente compuestos químicos tóxicos que rompen el ADN y las proteínas causando la muerte de la célula. Hace 15 años empezaron a aparecer las drogas dirigidas contra dianas específicas, gracias a que hace 37 años Varmus y Bishop descubrieron los oncogenes. El concepto era que si los oncogenes causan el cáncer, atacar a los oncogenes pararía el cáncer. Por expresarlo con una metáfora: si el caballo tira del carro, dispara al caballo y pararás el carro. Por desgracia, el 80% de los genes conductores del cáncer son caballos ausentes: si el caballo número ocho no está, el carro se desboca. Y no puedes disparar a un caballo que no está.

P. Esos caballos son otro tipo de genes del cáncer.

R. Sí, se llaman “genes supresores de tumores”. Los “oncogenes” son mutaciones de ganancia de función, que causan el cáncer cuando funcionan demasiado. Los “genes supresores de tumores” funcionan al revés: causan el cáncer cuando no funcionan, son mutaciones de pérdida de función.

P. Prosiga.

R. Las drogas contra los oncogenes, los de ganancia de función, han sido muy exitosas en muchos sentidos. La primera fue contra el oncogén ‘her-2’.

P. Que causa cáncer de mama.

La célula cancerosa puede vivir con 150 cromosomas. Cuando sepamos cómo lo hace, seremos capaces de pararla

R. Exacto, la cuarta parte de las mujeres con cáncer de mama son positivas para her-2. En 1998 se desarrolló un anticuerpo contra él, y mata las células tumorales muy eficazmente, un gran éxito. En 2001 se aprobó Gleevec, un inhibidor de kinasas diseñado específicamente contra la leucemia mielogénica crónica, también un gran éxito. El Gleevec no cura la leucemia –no se puede retirar el fármaco—, pero la controla, la mantiene bloqueada. Luego hubo otra serie de drogas contra los oncogenes, como el inhibidor del EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico, en sus siglas inglesas), que solo consigue que el paciente viva tres o cuatro meses más.

P. ¿Y cuál es el problema?

R. Que a estas alturas empieza a resultar evidente que no hay muchos más oncogenes atacables. Miles de pacientes han sido secuenciados (su genoma ha sido leído, tanto en el tumor como en el tejido sano), y apenas hemos descubierto nuevos oncogenes diana. Así que tenemos que empezar a pensar en otras estrategias. Este congreso que se celebra en Madrid es el mayor del que tengo noticia, con la asistencia de 18.000 oncólogos, y estamos hablando precisamente de qué nuevas drogas hay. Y creo que el héroe del oncogén diana está llegando a su final. Los tumores de mama, pulmón o colon tienen demasiados oncogenes. El de páncreas tiene cuatro genes conductores: uno es el oncogén k-ras, y no sabemos cómo atacarlo, y los otros tres son del otro tipo, los que causan el cáncer por pérdida de función: y, como vimos antes, no puedes disparar a un caballo que no está allí.

P. Adelante.

Sí puede haber soluciones generales contra el cáncer. El objetivo último tiene que ver con fenómenos muy generales de toda célula

R. Una nueva forma de pensar está llegando y creo que está empezando a funcionar muy bien: es apuntar al carro. No a las causas últimas del cáncer, que son los genes, sino a las consecuencias de todos los cambios genéticos que conducen al cáncer. No necesitamos saber qué trajo a la célula a su estado tumoral: solo necesitamos saber que está en ese estado.

P. Ponga un ejemplo práctico.

R. La inmunoterapia. Hace solo tres años que la Agencia del Medicamento de EE UU aprobó la primera droga de inmunoterapia contra el cáncer. Es un anticuerpo contra uno de los principales ladrillos del sistema inmune, llamado ctla-4. Es como un coche: cuando vas a tu coche, tienes una llave, y si la llave entra, estás en el coche correcto para matar a otra célula que, por ejemplo, está infectada por un virus o por una bacteria, pero también a una célula tumoral. La llave es el receptor de las células T, que tiene que encajar exactamente con la cerradura en la otra célula. Una vez que has arrancado el coche, el segundo elemento esencial es el acelerador (cd28). Pero acelerar a tope es muy peligroso, así que también hay un freno, que es ctla-4. El sistema se regula alternando el acelerador y el freno. El inmunólogo Jim Allison, en California, leyó un artículo nuestro en el que mostrábamos que ctla-4 era el freno, y generó un anticuerpo dirigido contra el freno. Al hacerlo, el sistema inmune sigue matando células tumorales. Indiscriminadamente hasta cierto punto. Ese anticuerpo, según sabemos ahora, cura al 25% de los pacientes de melanoma de estadio "n", que no responden a ninguna otra terapia. Esos pacientes han sobrevivido hasta ahora 12 años, sin signos de la enfermedad. Aquí está la forma de matar a las células cancerosas sin preocuparse de cuáles son las mutaciones.

No estamos encontrando nuevos genes. Esa vía toca a su fin

P. Se ha dicho a menudo que el problema del cáncer es que no es una enfermedad, sino cien. Pero usted está volviendo a pensar que puede tratarse como una sola, que puede haber soluciones generales.

R. Así parece. Y creo que el objetivo último tiene que ver con fenómenos muy generales de toda célula, como el metabolismo y la constitución cromosómica. Por ejemplo, solo conocemos tres alteraciones cromosómicas viables: la trisomía 21 (que causa el síndrome de Down) y las anomalías XXY y XYY (que causan alteraciones de la determinación sexual). Todas las demás mueren al poco de nacer, o mucho antes. La célula cancerosa, sin embargo, puede vivir con 150 cromosomas. ¿Cómo lo hace? Cuando sepamos cómo lo hace, seremos capaces de pararla.

P. Un paradigma reciente son las células madre del cáncer.

R. Ese concepto es como el de Napoleón. La idea es que solo necesitas matar a Napoleón, y la razón es que los cánceres intratables se deben a que no has destruido a Napoleón, aunque hayas destrozado a todo el ejército, y entonces Napoleón puede largarse a algún otro lado y reconstruir el ejército por sí solo.

P. A Elba.

R. No, a Elba no, pero a alguna otra parte. Y bien, esto es un concepto filosófico muy bonito, pero creo que para atacar todos los cánceres que hoy permanecen incurables, no solo necesitas matar a Napoleón, sino también a todos sus generales. Hay que ir contra las células madre del cáncer, sin duda, pero no podemos quedarnos ahí. Los genes son una jerarquía, y el cáncer es evolución de principio a fin.

P. Usted no tiene mucha confianza en los genomas del cáncer.

El problema es que a estas alturas empieza a resultar evidente que no hay muchos más oncogenes atacables

R. No, no estamos encontrando nuevos genes. Esa vía toca a su fin.

P. ¿Cuántos genes del cáncer hay en total, entonces?

R. Unos 200, no pasaremos de ahí. La genómica ha servido para saber qué genes hacen qué cosa en qué tipo de tumor, y para saber cómo usarlos en la práctica clínica, no para encontrar muchos nuevos genes del cáncer.

P. ¿Qué le aconseja a los científicos jóvenes en este campo?

R. Necesitamos científicos a caballo entre lo básico y lo aplicado: gente que sepa lo que está pasando en la ciencia básica y que después estén expuestos a un problema clínico. Ahí va a estar el futuro inmediato de la oncología.

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