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Anticuerpos contra la angiogénesis tumoral

Un equipo del Puerta de Hierro identifica un reactivo con gran actividad anticancerosa

Un equipo de inmunólogos y bioingenieros del hospital Puerta de Hierro de Madrid ha desarrollado un sistema óptico de ampliación y procesamiento de imágenes, que permite ensayar el efecto antitumoral de muchos reactivos moleculares en poco tiempo. La investigación está dirigida al estudio de la inhibición de la angiogénesis tumoral. Gracias a este procedimiento, los investigadores españoles han logrado identificar un anticuerpo con gran actividad angiogénica, capaz de inhibir el crecimiento de tumores humanos implantados en ratones, y ahora se estudia su aplicación en protocolos de terapia génica.

La angiogénesis es el proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de otros preexistentes, fenómeno que en circunstancias fisiológicas se produce en la cicatrización de heridas y durante el ciclo menstrual de la mujer. Sin embargo, este proceso también desempeña un papel importante en patologías como el cáncer.

Un tumor maligno no puede crecer si no crea vasos sanguíneos (angiogénesis) que le aporten los nutrientes
Un sistema informático propio permite medir la acción antitumoral de los reactivos

Hace ya 30 años Judath Folkman, de la Universidad de Harvard (Estados Unidos), descubrió que un tumor maligno no puede crecer e invadir el órgano sobre el que se asienta, ni generar metástasis en otros órganos distantes, si no es capaz de formar nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) que aporten el oxígeno y los nutrientes necesarios para que su crecimiento no se detenga.

Para poner en marcha este mecanismo, el tumor produce unas moléculas, conocidas como factores de crecimiento angiogénico, que a su vez activan las células que forman la pared de vasos sanguíneos próximos (células endoteliales) y cuya función es proliferar y migrar hacia el estímulo para formar nuevos vasos que aporten riego sanguíneo al tumor.

Una de las últimas líneas de investigación en oncología es identificar fármacos capaces de inhibir la angiogénesis. Sin embargo, los ensayos estándar de angiogénesis in vitro sólo permiten procesar un número muy limitado de compuestos.

El equipo de Puerta de Hierro ha diseñado un proceso de cribaje, que combina un ensayo de angiogénesis in vitro con un sistema informático específico de adquisición y procesamiento de imágenes en tiempos muy cortos. El proyecto, financiado desde hace dos años por el Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS), ha sido dirigido por el médico Luis Álvarez-Vallina, jefe adjunto del departamento de Inmunología, y el ingeniero Carlos Hernández Salvador, del departamento de Bioingeniería.

El trabajo donde se define la plataforma ha sido aceptado para su publicación en Microvascular Research. Otros proyectos de este equipo que describen el efecto terapéutico de los reactivos obtenidos ya han sido publicados en varias revistas internacionales de oncología.

Según Álvarez-Vallina, las modernas técnicas de biología molecular y de química combinatoria permiten generar miles de compuestos con potencial actividad terapéutica, pero los estudios estándar de angiogénesis in vitro sólo permiten procesar un número muy limitado.

'Los ensayos clásicos para inducir la formación de nuevos vasos consisten en incubar en condiciones especiales células endoteliales, que aparecen al microscopio como una red de canales interconectados. En presencia de un agente inhibidor, las células endoteliales no se diferencian en capilares y esa red no se forma. Nuestra primera tarea fue reducir ese ensayo hasta conseguir resultados reproducibles en un formato que permite analizar hasta 1.536 muestras diferentes en una superficie de un cuadrado de 10 centímetros de lado', explica.

Como apunta el ingeniero Hernández Salvador, este formato tiene la ventaja de que se puede adaptar a los sistemas robóticos actuales y, así, automatizar el proceso en su conjunto: 'Una vez desarrollado el ensayo, de 12 a 14 horas, se adquieren y procesan imágenes digitales que son valoradas por el sistema software, creado por nuestro departamento de bioingeniería y patentado'.

Este sistema cuantifica el grado de angiogénesis mediante un análisis morfológico y topológico de la red de nuevos vasos y se obtiene un índice angiogénico que refleja el grado de inhibición de la angiogénesis conseguido por cada compuesto analizado. Cuanto menor es el índice angiogénico, más intensa es la inhibición y mayor es la actividad específica del compuesto evaluado: 'Empleando una plataforma robótica por la que sería posible analizar más de 7.000 compuestos cada 48 horas, lo que permitiría evaluar, por ejemplo, la actividad biológica de grandes colecciones combinatorias con más de 100.000 compuestos y en tiempos muy cortos', dice Hernández Salvador.

Aunque este sistema puede aplicarse a compuestos de cualquier origen, el equipo de Puerta de Hierro lo ha empleado para estudiar la actividad inhibidora de anticuerpos monoclonales humanos generados en el propio laboratorio a partir de genotecas de fagos (virus que infectan a bacterias).

Gracias a este procedimiento se ha demostrado por primera vez que es posible evaluar en poco tiempo la actividad biológica de compuestos a gran escala, sea en condiciones fisiológicas o patológicas.

Lluís Álvarez-Villena (izquierda) y Carlos Hernández.
Lluís Álvarez-Villena (izquierda) y Carlos Hernández.MORGANA VARGAS LLOSA

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