Combinaciones químicas para el genoma
La búsqueda sistemática de nuevos compuestos de interés se perfila como un pilar del aprovechamiento genético
'En Europa ya podemos competir con Estados Unidos'. La frase es de Rob Liskamp, presidente del programa COST de la Unión Europea, una acción pensada para promover el conocimiento de la química combinatoria en Europa y favorecer la colaboración entre los distintos grupos activos del continente. La realidad, sin embargo, se dibuja de una forma mucho más compleja. En Europa, según pudo constatarse en una reunión internacional dedicada a esta especialidad celebrada la pasada semana en Barcelona, tan sólo unos pocos países, entre ellos el Reino Unido, Alemania y Holanda, pueden oponer resistencia al empuje estadounidense. Las diferencias en los mecanismos de implantación de empresas biotecnológicas a ambos lados del Atlántico dan razón del porqué.
Se pueden obtener miles de compuestos y analizarlos uno a uno en muy poco tiempo
Sea cual sea el motivo, el caso es que la química combinatoria se está afianzando como la cuarta pata de la nueva biología que está emergiendo de los últimos avances científicos. En opinión de Enrique Pérez Payá, investigador de la Universidad de Valencia y uno de los pioneros de esta técnica en España, su uso está siendo clave como complemento de las técnicas genómicas, proteómicas y bioinformáticas. La razón, explica Ángel Messeguer, del Instituto de Investigaciones Químicas y Ambientales (CSIC) de Barcelona y coordinador junto a Pérez Payá del simposio celebrado en Barcelona, no es otra que la puesta a punto de metodologías capaces de generar miles de sustancias a partir de un único compuesto y analizar la actividad de todas y cada una de ellas en el mínimo tiempo posible. Un tiempo, por cierto, muy inferior al que precisaría la química convencional.
Quimiotecas
La razón de ser de la química combinatoria, indica Arpad Furka, de la Universidad Eotvos Lorand de Hungría, considerado uno de los padres de la especialidad, consiste en la elaboración de colecciones de compuestos químicos derivados de una sustancia original de la cual se sospecha que pueda presentar algún tipo de actividad de interés farmacológico, agroquímico o incluso en los campos de la química fina o los nuevos materiales.
Esas colecciones, habitualmente llamadas librerías de moléculas o quimiotecas, se obtienen generando cadenas de reacciones de modo que una primera molécula conocida se descompone en sus distintos compuestos y éstos se reordenan dando lugar a otros nuevos. De esta forma, y gracias a distintas técnicas de combinación, cientos o miles de nuevas sustancias derivadas que se archivan mediante el uso de sistemas informáticos y robóticos. La colección resultante podrá ensayarse posteriormente en busca de la molécula precisa con mayor nivel de actividad.
La molécula activa tiene especial interés para el desarrollo de nuevos fármacos o nuevos productos de interés agronómico. Tradicionalmente, recuerda Liskamp, un fármaco se obtenía tras comprobar la actividad biológica de un compuesto y unos pocos derivados siguiendo rutinas fundamentalmente manuales. La química combinatoria permite, en cambio, 'obtener miles de compuestos' y analizarlos uno a uno hasta llegar a la molécula más activa. Y lo que es más importante, en mucho menos tiempo: el mecanismo tradicional podía consumir fácilmente hasta cuatro años mientras que la química combinatoria reduce el lapso a menos de dos años ofreciendo, además, 'mayor seguridad'.
¿De qué modo va a complementarse la química combinatoria con la genómica o la proteómica? La respuesta la dan Liskamp y Furka al alimón. 'El genoma humano no sólo aportará un mejor conocimiento de los genes', afirman, 'sino nuevas y desconocidas dianas terapéuticas'. 'La función de muchos genes es todavía desconocida', añade Pérez Payá. A medida que vayan conociéndose, apunta, se sabrá qué proteínas expresan y, en paralelo, cuáles de ellas son funcionales y cuáles responsables de enfermedades o malformaciones. Cada una de ellas, así como de sus partes estructurales como receptores de membrana u otros elementos, definen en potencia nuevas dianas terapéuticas susceptibles de ser modificadas o alteradas mediante una molécula específica.
'Va a haber miles de nuevas dianas', insiste Liskamp. Y lo mejor del caso, dice, es que van a estar caracterizadas en relativamente poco tiempo. Cada una de ellas, según Messeguer, podría contar con una molécula ad hoc capaz de bloquear o activar una reacción bioquímica clave para el desarrollo de una enfermedad. Algo que, añade, sólo va a ser posible si se recurre a metodologías de producción y análisis masivo de nuevas sustancias. Esto es, química combinatoria y bioinformática para el manejo y proceso de cantidades increíblemente grandes de datos.
Las opciones que presenta el uso de esta nueva metodología no han sido pasadas por alto por la industria biotecnológica y, en paralelo, por la farmacéutica convencional. Tras el desarrollo de las primeras técnicas, en especial la llamada split and mix ideada por Furka en los primeros noventa y de selección de alto rendimiento (HTS en sus siglas inglesas) unos años más tarde, las grandes multinacionales del sector farmacéutico rediseñaron gran parte de sus laboratorios para incorporar librerías de moléculas robotizadas con las que dar con nuevos principios activos de interés en enfermedades oncológicas, neurodegenerativas, cardiovasculares, diabetes o para el tratamiento del dolor.
En paralelo, surgió un nuevo tejido de empresas, por lo general de tamaño pequeño a medio, especializadas tan sólo en la generación de librerías. La profusión de estas compañías, por lo general necesitadas de un capital inicial modesto, posibilitó diversificar la oferta de compuestos y derivados, así como la generación de sublibrerías o quimiotecas focalizadas en la obtención de derivados de compuestos previamente identificados como activos. Adicionalmente, en los últimos años han surgido compañías especializadas en el análisis de los mismos según dianas terapéuticas. El volumen económico de estas compañías supera los mil millones de dólares (185.000 millones de pesetas) anuales sólo en Estados Unidos.
En España, las librerías de moléculas entraron hace unos pocos años de la mano de unas pocas compañías farmacéuticas. En el sector público, la primera, puesta en marcha por Messeguer y Pérez Payá en 1998, alcanza los 10.000 compuestos. En los últimos años, se han añadido otros centros a una iniciativa que, según sus pioneros, tiene todavía un marcado carácter testimonial. Entre otros, se han incorporado a la lista la alicantina Universidad Miguel Hernández y el Centro de Investigaciones Citológicas de Valencia.
Moléculas buscan empresa
Fruto de la creación de la primera quimioteca de origen público de España, la promovida por el Instituto de Investigaciones Químicas y Ambientales de Barcelona y el departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Valencia, han surgido unas primeras moléculas cuyo desarrollo podría desembocar en fármacos de interés. Se trata de dos moléculas con actividad neuroprotectora y otra que actúa sobre un receptor propio de los mecanismos que desencadenan la sensación de dolor. Todas ellas han superado con éxito las primeras etapas de ensayos preclínicos y han sido patentadas con vistas a su posible explotación. Las moléculas con actividad neuroprotectora, explican Messeguer y Pérez Payá, inhiben la muerte neuronal en áreas del cerebro que han sido sometidas a una agresión. Su actividad podría traducirse en medicamentos que ayudaran en la prevención de enfermedades como el Alzheimer o la corea de Huntington o, en los servicios de urgencias hospitalarios, para reducir el área dañada tras un accidente vascular cerebral. En el caso de la última molécula, su indicación sería el tratamiento de procesos que median con dolor. '¿Qué hacemos con ellas?', se preguntan. 'Si no damos con una empresa española deberemos ceder los derechos de patente a una compañía extranjera'. Por el momento no han podido encontrar ninguna empresa nacional interesada en desarrollar la patente.
