Objetivo: conocer los mecanismos de la cirrosis

Si se pudiese evitar o curar la cirrosis hepática, ya sea alcohólica o vírica, se prevendrían más del 90% de los casos de cáncer de hígado, ya que no alcanza el 10% el porcentaje de tumores primarios hepáticos que se desarrollan en un tejido normal. El alcohol y las hepatitis B y C son las dos grandes causas de cáncer de hígado. La cirrosis, una complicación progresiva que sólo se estabiliza cuando el paciente abandona el alcohol o cuando los virus de la hepatitis dejan de replicarse, altera seriamente la función hepática y acaba frecuentemente produciendo un tumor.

¿Por qué con el paso de los años pierde su función el hígado de un alcohólico o de un paciente con hepatitis crónica B o C? ¿Qué genes están implicados en la cirrosis y el hepatocarcinoma? Los mecanismos de este fenómeno, así como diferentes alternativas terapéuticas, están siendo estudiados por investigadores españoles y fueron uno de los temas centrales del II Encuentro de avances en medicina molecular, organizado en Pamplona por la Universidad de Navarra y la Fundación BBV.Según José María Mato, de la división de hepatología y terapia génica de la Universidad de Navarra, el gen MAT1A, que sólo se expresa en el hígado (el resto de tejidos expresa el gen MAT2A), codifica la proteína MATI, enzima que a su vez interviene en la síntesis de la molécula S-adenosil metionina, conocida como SAM.

"En nuestros estudios", explica, "hemos visto que en el paciente cirrótico el gen MAT1A se silencia, con lo que deja de expresar la proteína MATI y , por tanto, no se sintetiza SAM, una molécula implicada en centenares de reacciones bioquímicas del organismo y cuya ausencia sólo es acusada por el hígado".

A raíz de estas observaciones, el equipo de Mato se preguntó "si la ausencia de la molécula SAM en el hígado de los pacientes cirróticos es causa o consecuencia de la cirrosis y, aunque todavía queda mucho por conocer sobre cómo actúa esta molécula, se piensa más bien que es causa", según reveló un estudio multicéntrico español, publicado en 1998 en The Journal of Hepatology.

En este trabajo, coordinado por Mato y el hepatólogo Juan Rodés, del hospital Clínico de Barcelona, participaron, además de este centro y la Universidad de Navarra, los hospitales Virgen de las Nieves, de Granada, La Princesa, de Madrid, y Príncipe de Asturias, de Alcalá de Henares (Madrid).

El estudio incluyó 126 pacientes con cirrosis alcohólica, divididos en dos grupos: el grupo tratado con SAM (molécula que puede sintetizarse y que se administra por vía oral o intramuscular) y el grupo control tratado con placebo. Así, se halló un aumento de la supervivencia de 24 meses en el grupo tratado, que registró un 12% de muertes, mientras que el grupo control registró un 29%.

Los resultados de investigaciones previas en modelos animales, según Mato, ya habían confirmado a los expertos españoles que el hígado lesionado de ratas y monos mejoraba en los casos tratados con SAM. "Nuestros datos coinciden con los de equipos de otros países", explica. "El paso siguiente que queremos dar, tras comprobar que la administración de SAM mejora la cirrosis y retrasa su evolución, es estudiar en humanos cómo este tratamiento puede influir en evitar la aparición de hepatocarcinoma. Esto ya ha sido demostrado por investigadores italianos en ratas".

Para Jesús Prieto, de la Universidad de Navarra, el estudio de los mecanismos responsables de las enfermedades hepáticas ha llevado aparejada la puesta en marcha de sistemas de terapia génica. "Estamos ensayando procedimientos de terapia génica in vitro y en animales con hepatitis vírica B y C, así como con cáncer de hígado, colon y páncreas. Dentro de las infecciones víricas estamos probando métodos para inhibir la replicación viral y sistemas para inducir una respuesta inmune protectora frente a antígenos", sostiene este especialista.

En el cáncer de hígado, colon y páncreas el equipo de Prieto está estudiando dos grandes líneas terapéuticas. La primera se basa en la utilización de genes suicidas, que transforman un fármaco no tóxico en un producto letal para la célula tumoral; la otra se centra en la utilización de genes para inducir potentes respuestas inmunes. A comienzos de 2001 se iniciará la investigación en humanos.