Venenos del mar que curan

Una familia toma el sol en la orilla de una playa de Alicante mientras Aida Verdes, investigadora del Departamento de Ciencias de la Vida en el Museo de Historia Natural de Londres, está agachada, las manos en la arena, buscando alguna especie marina. La investigadora es especialista en gusanos como los anélidos o los nemertinos y le interesan estos organismos por ser un grupo desconocido capaz de secretar veneno desde dos estructuras, la epidermis y la probóscide. Su objetivo es saber si en los dos lugares se encuentra la misma composición. “En la orilla se pueden hallar muchos de estos animales venenosos, e incluso a veces descubrir especies nuevas para la ciencia”, comenta la experta por videollamada.

Daniel Lucas, buzo científico y microbiólogo doctorado en la Universidad Autónoma de Barcelona y actualmente en la compañía biofarmacéutica Bristol-Myers Squibb, cuenta cómo se mete al agua con un equipo de buceo especial que permite llegar hasta los 80 metros. A diferentes escalas de profundidad, los buzos sacan fotos de lo que ven, toman las muestras más variadas posibles y en pocas cantidades. “Se cogen pequeñas muestras para poder analizar su posible actividad farmacológica y para dañar lo mínimo posible el ecosistema”. Lucas recuerda que es un mundo muy poco explorado y que no se ha llegado a tener un conocimiento tan exhaustivo como en la tierra. “A pesar de las nuevas tendencias de la industria farmacéutica encaminadas al diseño in silico [sintético] de nuevos fármacos, no debemos descartar la búsqueda de medicamentos de origen natural, en especial del medio marino debido a su enorme potencial”, insiste el experto.

Frank Mari, investigador en la División de Ciencias Químicas del Instituto Nacional de Estándares y Tecnología de Estados Unidos que piensa lo mismo que Lucas, narra las veces que ha ido a unos 200 metros de profundidad metido en un submarino durante tres horas en las aguas de Bahamas. Posados sobre la arena, el científico detecta conos venenosos que terminan entre las garras del brazo robótico del dispositivo para acabar en el laboratorio. El interés: la sustancia química que utilizan estos organismos para sobrevivir en tales condiciones y defenderse de los depredadores puede ser utilizada como tratamiento de algunas patologías en seres humanos.

Del mar al laboratorio

El cono venenoso se mete en un acuario. No se ve nada más que el caparazón del caracol y se puede entrever su cuerpo escondido. Cuando se le presenta un pez, el organismo saca lo que se parece a un arpón y paraliza lo que se va a convertir en su comida. De repente, muy rápido, abre la boca y engulle al pez cuyas aletas están inmovilizadas. Para conseguir esa sustancia se puede proceder de dos maneras. La primera sería, matar al cono, diseccionarlo y abrir su glándula donde secreta dicho veneno, que también puede ser mortal para el ser humano. Mari prefiere la segunda forma, es decir, preparar un pequeño frasco con las aletas de un pez por un lado y coger a un pez entero, por otro. Cuando se le acerca el pez, el cono cae en la trampa y saca su arpón. En ese momento y lo antes posible, se sustituye el animal por el frasco en el cual el caracol lanza su veneno. “Con 15 a 20 mililitros de veneno es suficiente para hacer el análisis y ver qué moléculas nos interesan”, asegura Mari, experto en el tema desde hace más de 20 años.

Un estudio reciente publicado en Proceedings of the Royal Society B ha sacado a la luz la composición de venenos de unos conos del oeste de África de 15 especies distintas que producen entre 108 y 221 precursores de conotoxinas distintos. El veneno es un cóctel de toxinas, tal y como lo cuenta Samuel Abalde, autor del nuevo estudio e investigador del Departamento de Biodiversidad y Biología Evolutiva del Museo Nacional de Ciencias Naturales (MNCN-CSIC). “Hay hasta 200 toxinas distintas en una sola especie y cada una tiene una función y una posible aplicación al mundo de la medicina”, explica.

En su estudio, pese a reconocer la variabilidad, demuestra que el parentesco también es esencial para la investigación. “Se sabe que los venenos de los conos tienen un potencial farmacológico desde los años 50 y siempre se hablaba de la variabilidad, ya que tres individuos de una misma especie pueden compartir tan solo entre un 20 y un 30% de la composición de sus venenos. En este trabajo hemos visto que la señal filogenética es muy importante y que si una toxina de una especie te interesa, puedes encontrarla en especies emparentadas y es mucho más fácil”, asume.

La idea es separar cada una de esas toxinas, clasificarlas, entender su función y ver, a partir de ahí, con qué proteína se puede enlazar y qué función puede inhibir. Verdes, con los gusanos marinos, también procede a esta clasificación y manda sus resultados a otro organismo que prueba cada una de esas toxinas en cultivos celulares para ver si tienen una actividad anticancerígena, por ejemplo. En un estudio de 2017, el equipo de Verdes encontró una gran diversidad de genes que pueden producir toxinas en estos animales, muchas de las cuales interfieren con procesos hemostáticos, inflamatorios y alérgicos.

Sin embargo, aún faltan cosas por descubrir, así como el mecanismo de inyección de veneno de estos animales, reconoce Verdes. Además, todos los expertos consultados aseguran que hay muchas otras especies que tienen un gran interés para la medicina que todavía no se han estudiado suficiente, pues siempre suelen centrarse en las ya conocidas. Para Mari, el mayor reto que tienen en el laboratorio es producir exactamente lo mismo que lo que secreta el cono. “La tecnología ha ayudado mucho para esto y el punto de vista evolutivo que propone el estudio de Abalde es muy interesante. Nos da más información y nos ayuda a entender cómo los genes se han diversificado”, opina.

Del laboratorio al mercado

Que se use el veneno marino para hacer fármacos no es algo nuevo, pues ya existen más de 10 en fases clínicas u aprobadas. Bill Fenical, profesor en el Centro de biotecnología marina y biomedicina de la Universidad de California en San Diego, empieza la conversación de casi una hora con un ejemplo muy claro: el Bótox. El cosmético tiene una toxina que impide la contracción muscular al anular la acción del neurotransmisor llamado acetilcolina.

Por otra parte, en 2004, ya salió al mercado el medicamento Prialt a partir del veneno del Conus magus. “Podemos aprender de la naturaleza y de cómo se han adaptado las especies para sobrevivir durante mucho tiempo en la evolución. Los fármacos provienen de fuentes naturales porque son mucho más potentes que los componentes médicos hechos en laboratorio. Tienen una alta probabilidad de curar una enfermedad como el cáncer u otras dolencias. Los compuestos naturales son el fundamento”, afirma el experto que lleva toda la vida trabajando en ello.

En las defensas químicas de esas especies que sobreviven a condiciones extremas y grandes amenazas podemos encontrar curas para casi todo

Bill Fenical, de la Universidad de California de San Diego

En 2015, también se encontró en el veneno de los conos una variante de insulina con un gran potencial para un fármaco, sencilla y fácil de sintetizar. Cinco años después, un nuevo estudio vuelve a ella y consigue activar la insulina basada en el contenido del veneno de estos conos y cuya estructura ha sido minimizada en laboratorio.

En PharmaMar, una de las mayores empresas mundiales destinadas a todo este proceso, desde la orilla del mar hasta el mercado, hay unas 250.000 muestras de organismos marinos que los investigadores utilizan y prueban para encontrar curas contra el cáncer. “Avanzamos con las muestras que ya tenemos. Con dos gramos ya podemos saber si tiene una actividad antitumoral”, explica Santiago Bueno, director del laboratorio de colecciones marinas de la compañía, por videollamada. Desde que se descubre la molécula, el recorrido para conseguir un fármaco puede durar hasta 20 años. La empresa gallega ya cuenta con tres medicamentos regulados y distribuidos. Uno de ellos es el Aplidin, un compuesto actualmente en fases clínicas como posible tratamiento contra la COVID-19.

En tiempos de pandemia

A Bill Fenical, el SARS-Cov-2 no parece asustarle. “No es nada del otro mundo, es un virus sencillo, muy pequeño, de tan solo 29 proteínas. Conocemos la función de tres de ellas. De las otras 26, no tenemos ni idea y son las que probablemente provocan los síntomas”, recuerda. Uno de los proyectos de su institución es ir a buscar organismos marinos, clasificar las moléculas de las sustancias químicas que utilizan para defenderse de las adversidades y probarlas, una por una, en cada proteína del nuevo coronavirus. “Estoy convencido de que encontraremos algo”, comenta el experto. “Necesitamos financiación y es un trabajo tedioso, pero muy prometedor”, concluye.

Volver al fondo del mar a ver si se encuentra algo para luchar contra la pandemia no aparece en la agenda de Bueno. “Partimos de lo que ya tenemos y no nos hace falta volver a empezar. Seguro que hay algo en nuestra colección que sirva. Aplidin es un ejemplo”, explica. Para amenazas actuales, instaladas y futuras, sin embargo, ir a buscar en el agua es una evidencia. Samuel Albalde, autor del nuevo estudio, cree que en esa parte de la naturaleza se encuentran las claves para luchar contras las epidemias que se avecinan. Fenical opina algo parecido: “En la defensas químicas de esas especies que sobreviven a condiciones extremas y grandes amenazas podemos encontrar curas para casi todo”, concluye.

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