En busca de una pastilla para paliar el envejecimiento

Nuestro organismo tiene mecanismos que son útiles en un momento de la vida, pero se vuelven letales más adelante. La capacidad de las células para moverse hasta su lugar durante el desarrollo embrionario es necesaria para que lleguemos a formarnos como es debido, pero esa misma habilidad para el movimiento se convierte en una amenaza cuando la recuperan las células tumorales que colonizan otros órganos con la metástasis. El sistema inmune cuenta con un mecanismo que, aunque puede tener una utilidad para eliminar infecciones o reparar heridas, acaba provocando una inflamación crónica que está detrás de dolencias como el alzhéimer, la fibrosis pulmonar, el cáncer o la depresión.

Estos complejos de proteínas, conocidos como inflamasomas, se activan cuando detectan una agresión como un virus, una bacteria o una herida. Al hacerlo, liberan una proteína tóxica, la citoquina interleukina 1, que elimina la amenaza. “Este mecanismo apareció evolutivamente cuando vivíamos 20 o 30 años, como defensa para una agresión aguda, como una hepatitis o un estreptococo, pero ahora que vivimos mucho más sigue estando vigente y se acaba activando de manera crónica aunque no haya un estímulo infeccioso”, explica Esther Carrasco, investigadora de Allinky Biopharma. “Esa liberación de citoquinas tóxicas produce un daño celular que nos encontramos en enfermedades relacionadas con el envejecimiento y la inflamación crónica, como la artritis o las demencias”, continúa.

Los ratones modificados genéticamente para tener inhibido este gen son más longevos y tienen mejor salud durante más tiempo que los ratones salvajes

Allinky es una más de las compañías que tratan de explotar el potencial de controlar unos mecanismos para producir tratamientos para un gran número de enfermedades. En los próximos años, varios ensayos clínicos van a poner a prueba medicamentos que modulen los efectos del inflamasoma y ya ha habido acuerdos millonarios por programas que tienen como objetivo la activación o la desactivación de la proteína NLRP3, clave en ese mecanismo. IFM Therapeutics llegó en 2017 a un acuerdo con la farmacéutica BMS por el que recibió 300 millones de dólares que podrían ser más de 1.000 si alcanzase objetivos con productos para activar la NLRP3 en medicamentos contra el cáncer. El año pasado, llegó a un trato con Novartis por algo más de 300 millones que podrían superar los 1.500 por objetivos en fármacos que inhiben la NLRP3 para combatir enfermedades inflamatorias como la artritis.

Uno de los aspectos llamativos de esta proteína NLRP3 es que, en experimentos con animales, parece que su ausencia solo causa beneficios. “Los ratones modificados genéticamente para tener inhibido este gen [que procesa la proteína] son más longevos y tienen mejor salud durante más tiempo que los ratones salvajes. No envejecen, se mantienen jóvenes durante más tiempo y tienen mejor salud cardiovascular”, explica Mario Cordero, investigador de la Universidad de Newcastle (Reino Unido). “En un estudio paralelo hemos visto que, en grupos de ratones a los que dimos una dieta alta en grasa durante toda su vida, los que tenían esos genes silenciados eran más longevos y se mantenían sanos más tiempo incluso con la mala alimentación”, añade. Cordero puntualiza, no obstante, que estos animales viven en condiciones muy controladas, y que no se puede descartar que una persona con este mecanismo silenciado pudiese tener problemas. Es algo que aún se debe estudiar. Además, cuando han tratado de inhibir el NLRP3 con fármacos, los efectos no son igual de beneficiosos que cuando se elimina por modificación genética.

H. Martin Seidel, director general de IFM Therapeutics, planteaba en un artículo reciente en Chemical and Engineering News, la revista la Sociedad Americana de Química, que los inhibidores de NLRP3 se podían convertir en algo parecido a las estatinas. Decenas de millones de personas en todo el mundo toman estos fármacos para reducir sus niveles de colesterol para reducir el riesgo de problemas cardiacos. Los nuevos fármacos, si confirmasen su potencial, podrían tomarse a diario para combatir una gran cantidad de dolencias asociadas a la inflamación crónica que llega con la vejez, como el alzhéimer, la artritis, el cáncer o la diabetes. Solo la atorvastatina, la estatina estrella de la farmacéutica Pfizer, tuvo unas ventas de más de 120.000 millones de dólares entre 1996 y 2011.

Los tests diagnósticos para detectar la inflamación crónica podrían ayudar a atajar el alzhéimer cuando aún es tratable

Pablo Pelegrin, líder de un grupo de investigación del Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria Virgen de la Arrixaca de Murcia, ha sido uno de los científicos que han descubierto cómo inhibe el NLRP3 la molécula MCC950. Este es uno de los elementos que están sirviendo como base para diseñar fármacos que reduzcan la actividad del inflamasoma. Pelegrín no trabaja en el desarrollo de ese tipo de medicamentos, pero, además de profundizar en el conocimiento del funcionamiento básico de estos mecanismos, cree que desarrollar tests para detectar sus efectos puede ser útil para atajar a tiempo enfermedades como las demencias. “Hay dolencias que no sabíamos que tenían origen inflamatorio, como el alzhéimer, y hemos visto cómo se han tratado modelos animales de alzhéimer [ratones] con antiinflamatorios y se frena el progreso de la enfermedad y recuperan la memoria”, apunta. “En humanos, cuando ves que el alzhéimer se manifiesta ya tienes daño neuronal y no puedes hacer nada”, continúa. La creación de pruebas diagnósticas para detectar la acumulación de inflamación invisible mucho antes de que produzca daños irreparables sería un paso para detener el alzhéimer, un reto en el que los científicos han fracasado en las últimas décadas.

Aunque el mecanismo para atajar la inflamación crónica es una diana prometedora, el camino para dominarlo no será fácil. Normalmente, los fármacos se diseñan conociendo la estructura de la proteína cuya actividad se quiere modificar. Como si se tratase de piezas complementarias de un rompecabezas, se diseña el medicamento para que encaje con él. Pero la estructura de los inflamasomas aún no se conoce. “Se trata de complejos de proteínas muy grandes que actúan por muchas partes y es difícil diseñar compuestos que inhiban esa actividad”, reconoce Pelegrín.

El éxito de los fármacos que se van a probar en humanos en los próximos años no está garantizado. De hecho, no es la primera vez que se trabaja con el inflamasoma. A principios de los 2000, Pfizer puso a prueba la molécula MCC950, que habían descubierto científicos de la compañía, para tratar la artritis reumatoide. La falta de una diana clara y algo de toxicidad hepática hizo que se abandonasen los ensayos. La promesa de una pastilla diaria que mantenga a raya las enfermedades de la vejez puede no cumplirse nunca.

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