El científico que investigó por curiosidad y acabó curando una enfermedad rara

Una de cada 10.000 personas nace con atrofia muscular espinal (AME), un defecto de las neuronas motoras que arrebata la fuerza a los músculos, limita la movilidad y acaba matando por asfixia. Pocos de los niños que la sufren superan los dos años de edad y hasta ahora no existía un tratamiento efectivo. Eso va a cambiar. La víspera de Nochebuena del año pasado, la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE UU (FDA) aprobó el uso de un tratamiento que puede reparar el fallo genético causante de la AME. Los buenos resultados con el medicamento habían obligado a detener dos ensayos clínicos en 2016. Los responsables no consideraron ético que los pacientes en el grupo de control, que no reciben el fármaco para comprobar la ventaja real de los que sí lo reciben, siguiese sin beneficiarse de sus efectos. Unas semanas antes de su aprobación, la revista científica The Lancet publicaba una artículo que apuntaba a que nusinersen, como se ha bautizado al medicamento, actuaba sobre el cerebro y la médula espinal como cabía esperar.

Juan Valcárcel, investigador ICREA del Centro de Regulación Genómica de Barcelona (CRG) y presidente de la Sociedad del ARN, considera este trabajo un ejemplo por la forma en que se ha fundido “la investigación fundamental de calidad, la visión industrial, el activismo social y la flexibilidad administrativa”. Valcárcel, que no ha participado en el desarrollo de este fármaco, es experto en splicing, el proceso natural que lo ha hecho posible. “Nuestros genes están escritos en un lenguaje muy extraño. Si quieres escribir una frase, lo haces con sujeto y predicado, con un sentido continuo”, explica Valcárcel. “El genoma no está escrito así. Tienes primero una palabra, después letras sin sentido, después otra parte con palabras que se entienden, después más sinsentido…”, continúa. “El splicing [que se traduce como empalmar] elimina la basura y pone juntas las partes de la frase que pueden tener sentido”, añade. Este sistema le permite a la célula que un mismo gen pueda tener distintas lecturas y produzca distintas proteínas con diferentes funciones en nuestro organismo.

Las personas con AME tienen un defecto en el mecanismo de cortapega de estos mensajes genéticos. Un defecto en la producción de una proteína, causada por la mutación del gen SMN1, provoca el fallo de las neuronas motoras. A principios de la década pasada, el investigador uruguayo Adrian Krainer, en el Laboratorio de Cold Spring Harbor, cerca de Nueva York (EE UU), trató de comprender lo que Valcárcel considera una curiosidad más bien marginal a la causa de la enfermedad: la razón por la cual SMN2, otra copia del gen defectuoso SMN1, no podía suplir su función y mantener el buen funcionamiento de las neuronas.

El análisis de uno de los ensayos muestra que el tratamiento permitió sobrevivr a 13 de los 20 niños que lo tomaron

Esta indagación en el mecanismo molecular de un gen aparentemente inútil no era precisamente un camino condenado al éxito. De hecho, el enfoque de Krainer y su equipo ya había sido probado sin demasiado éxito para otras aplicaciones biotecnológicas. Su apuesta consistía en producir unas moléculas sintéticas que imitaban al ARN, la molécula encargada de transmitir la información del ADN para la producción de proteínas, para devolver al gen SMN2 su capacidad para generar proteínas efectivas. Tras mucho esfuerzo y el apoyo financiero tanto público como de asociaciones de afectados por la enfermedad, observaron que sus moléculas funcionaban en cultivos celulares y en modelos animales.

Pero el éxito en el laboratorio aún estaba lejos de los pacientes y ahí entraron en juego dos compañías para llevar el proyecto hasta el resultado final. En primer lugar, la empresa californiana Ionis Pharmaceuticals, que colaboró con Krainer para modificar las moléculas de ARN con el fin de obtener compuestos más eficaces y estables. En esta etapa fue necesaria también la participación de inversores de riesgo y desempeñó un papel importante el tinerfeño Frank Rigo, uno de los directores científicos de la empresa. Por último, para financiar la fase más costosa de ensayos clínicos, fue necesaria la incorporación de otra compañía estadounidense, Biogen, especializada en tratamientos para enfermedades neurológicas.

Según se explicaba en el artículo de The Lancet, el efecto del fármaco, que se inyecta en el fluido cerebroespinal que baña la médula, se probó en 20 pacientes que se incorporaron al estudio entre 2013 y 2014. Aunque muchos tuvieron reacciones adversas importantes, los autores del estudio consideran que no están relacionados con el medicamento que se probaba, y 13 de ellos permanecen con vida. Los responsables del estudio en fase III, en el que se incluyeron más pacientes, afirman que los resultados son aún mejores, aunque aún no están publicados en revistas científicas.

Valcárcel comenta que otra de las sorpresas positivas del tratamiento es que mantiene su efecto durante mucho tiempo. “Se aplican tres inyecciones durante el primer mes y después solo es necesario repetir la operación una vez cada varios meses”, señala. Con esas dosis, se cambia la forma en que se empalman los mensajes del gen para que tengan el significado adecuado y produzcan la proteína que permite un buen funcionamiento de las neuronas motoras. A la vista de estos datos, la FDA, consciente de que no existía ningún tratamiento alternativo, aceleró el proceso de evaluación de los ensayos para facilitar su llegada a los enfermos.

El conocimiento del splicing se está utilizando ya para combatir otro tipo de enfermedades. "En nuestro laboratorio, en colaboración con Ionis Pharmaceuticals, estamos trabajando en otras aplicaciones de este tipo de técnica, por ejemplo para el cáncer y la disautonomia familiar. Estamos todavía en fases muy tempranas de estas investigaciones", afirma Krainer. Como se trata de un proceso fundamental, que ocurre en todas nuestras células, este empalme de los mensajes genéticos se puede convertir en una manera de modificar su expresión a voluntad. En cualquier caso, este tratamiento es una muestra de que la búsqueda de aplicaciones específicas no es la única forma de llegar a ellas. El trabajo de Krainer comenzó como un intento de entender en profundidad el funcionamiento de la naturaleza. De aquella búsqueda intelectual, como ha sucedido muchas otras veces, surgió al final una cura.