“En un siglo habrá muchas menos enfermedades raras”

Argentina con muchos años en España, habla de células y genes, metabolómica o proteómica con una familiaridad que abruma. Tanta es la pasión con su trabajo presente, que cuesta llevarla a un futuro que sin embargo prevé esperanzador. Directora de varios equipos de investigación en distintos y relevantes centros, ha dedicado –y dedica– una parte muy importante de su trabajo a investigar sobre enfermedades raras, una plaga que sólo en España afecta a tres millones de pacientes.

Casi todos tenemos la sensación de que la ciencia ya ha logrado saber qué enfermedades padecemos, pero que todavía no es capaz de curar muchas de ellas… ¿Estamos en ese estadio en las enfermedades raras? Lo primero es advertir que prácticamente el 80% de las enfermedades llamada raras es de origen genético. Por eso es tan importante en este campo todo lo que se pueda hacer en terapia génica. En los últimos años se ha avanzado muchísimo en saber cuáles son los genes que, mutados, generan muchos tipos de enfermedades, las raras entre ellas. Eso hace que se comprendan los mecanismos de la enfermedad, y, si se conoce la causa, se puede hacer una medicina dirigida, que sería la terapia génica. Cada vez sabemos más acerca de cuál es el gen involucrado, y, por tanto, se pueden hacer terapias dirigidas. Desafortunadamente, todavía estamos lejos de saber curarlo todo, pero vamos por el buen camino…

¿Encontramos soluciones para esas enfermedades? Estamos encontrando el comienzo de la solución. Ya hay muchas terapias de transferencia génica, para transferir el gen que no está funcionando o que lo hace deficientemente en cualquier lugar del genoma de la célula que está enferma en ese paciente. Ya hay casi 4.000 ensayos clínicos activos en la web de National Institute of Health. De esos, muchísimos son para tratar cáncer, pero para enfermedades raras ya hay más de 160 en este momento…

¿Y en cien años, habrá más o menos enfermedades raras? Habrá muchas menos, estoy segura. Porque el futuro de la terapia génica es extraordinario. Se trata de un avance científico enorme que ha nacido para quedarse y poder ayudar en el tratamiento de todas las enfermedades, incluidas, por supuesto, las raras. Lo que estamos haciendo ahora, en comparación con lo que se podrá hacer en un siglo, parecerá la prehistoria. Sobre todo porque en este tipo de investigación se avanza a pasos de gigante…

Póngame un ejemplo. Hace muy poco tiempo, apenas un par de años, todavía no teníamos la prueba de concepto de que si incorporábamos un gen normal, por así decir, en la célula de un paciente, se curaría esa enfermedad. Aún no se sabía si se podían modificar las células madre; ahora sabemos que sí se puede. O sea, hemos dado los primeros pasos, y yo creo que eso es definitivo, es un cambio enorme…

Ya se desarrollan cerebros, riñones e hígados a partir de células madre

Si explica un poco lo que se está haciendo ahora, a lo mejor vislumbramos lo que se podrá hacer en un siglo… ¿Cómo funciona esa modificación de células madre en la práctica? Por lo pronto hay que diferenciar las enfermedades monogénicas, las producidas por alteraciones en la secuencia de ADN de un solo gen, o poligénicas, producidas por alteraciones de varios genes. El desafío, como es obvio, es mucho mayor cuando son muchos genes los que están dañados o están involucrados. Pero las enfermedades monogénicas son un modelo muy limpio para hacer este tipo de terapias y para poder explicarlo…

Adelante. En el proyecto en el que nosotros estamos trabajando de enfermedades raras de la piel, como la epidermólisis bullosa juntural y distrófica, entre otras, lo que hacemos es trabajar con las células madre de la piel, con células madre adultas, no embrionarias ni reprogramadas, por lo que no entramos en ningún supuesto de problemas éticos. Se trata de una enfermedad monogénica. Ahora ya podemos aislar, y la gente que trabaja en el sistema hematopoyético (de la sangre) también, las células madre de la piel o del sistema hematopoyético y cultivarlas en el laboratorio. Entonces, se puede jugar con ellas, por decirlo de alguna forma sencilla, y con unas herramientas que aunque todavía no son muy precisas, podemos incluso modificarlas.

¿Y eso qué quiere decir? La epidermólisis bullosa distrófica es una enfermedad producida por la carencia de una proteína que impide a la célula de la epidermis pegarse a la dermis, lo que conlleva pérdidas de piel por rozamiento, por ejemplo, que es lo que les pasa a los pacientes que tienen esa enfermedad. Lo que podemos hacer es que la célula incorpore en el genoma del enfermo esa secuencia de un gen que tenemos las personas sin esa enfermedad. Entonces insertamos en el genoma de la célula madre este gen que podemos llamar sano.

¿Y así de fácil es la solución? No tanto, y por varias razones. La primera: ¿dónde lo inserto? Ahora lo estamos haciendo de una forma medio aleatoria, es decir, no lo inserto en el sitio donde va.

¿Y eso por qué? Porque aún la ciencia no sabe cómo hacerlo. Esta operación se lleva a cabo con vectores virales, esto es, modificando un virus, pero los vectores virales que tenemos en este momento para tratar a un paciente aún no están diseñados de manera que puedan ir directamente al objetivo y así acabar con esa célula maligna que perseguimos.

Marcela del Río

Es farmacéutica por la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad de Buenos Aires y doctora en Farmacia por la Complutense de Madrid. Desde 2004 es la jefa de la Unidad de Medicina Regenerativa del Ciemat. En 2007, su grupo pasó a formar parte del Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Raras (CIBERER), creado por el Instituto de Salud Carlos III. Actualmente, la unidad que dirige se compone de un equipo con sede en Madrid y otro en Oviedo. Del Río es profesora de Bioingeniería y directora del Grado en Ingeniería Biomédica de la Universidad Carlos III de Madrid. Es también directora de la cátedra de Investigación en Bioingeniería y Medicina Regenerativa creada por la Fundación Jiménez Díaz.

¿Entonces? Pues estamos trabajando en editar los genes. Eso estamos haciendo. Prácticamente lo mismo que usted hará con esta entrevista: editarla, corregir el error que encuentre… Se trata de lograr un procedimiento seguro y totalmente dirigido al gen preciso, no estorbando al resto del genoma con tal exactitud y eficiencia que transforme realmente a la célula enferma en una célula sana. No que le sume algo, que eso ya está funcionando ahora, lo que vamos a hacer es una cosa superelegante de decir…: “Bueno, ¿dónde está el error? Está aquí. Me sobra una letra, bueno, pues le quito esa letra”. Eso haremos con los genes, editar letras, editar palabras, editar lo que se necesite. Ese es el camino del futuro. Y, sobre todo, tratamientos específicos para cada paciente: terapia génica de edición personalizada.

Me adelantaba otras razones para no cantar victoria… Sí, porque, ¿cuál es el problema añadido de la epidermólisis bullosa distrófica? Que no solamente la piel está afectada. También las mucosas internas. Y eso, en este momento, no lo podemos curar con esa estrategia terapéutica. ¿Solución? Terapias conjuntas y complementarias. Por supuesto, terapias génicas, pero también con la aportación de medicamentos o, por ejemplo, otros tratamientos como se utilizan ahora para el cáncer, la quimioterapia y la radioterapia. Complementar cosas con equipos multidisciplinares. También estamos trabajando ahora con células madre mesenquimales…

Ya, ya, ¿pero dónde estaremos dentro de un siglo? ¿Qué consecuencias prácticas tendrán todos estos avances? Pues muchísimas en las enfermedades raras, por lo que he ido diciendo, pero también en todo tipo de trastornos. La mejora gigantesca de la edición génica, seguramente con otras herramientas más eficaces y conjuntamente con otras ayudas médicas, como decíamos, cambiará la manera de enfrentar las enfermedades por parte de los profesionales de la medicina. Ya estamos investigando en tratar de entender cómo se controlan las células, cómo se controlan los genes entre ellos. Hay una cosa en la que la biología no ha entrado mucho porque es difícil de abordar, pero ahora, con todas las herramientas ómicas se está empezando a poder hacerlo…

[Ómica es un sufijo de reciente creación que engloba todas aquellas disciplinas que estudian el conjunto de un sistema biológico. Además de la genómica, la doctora del Río nos hablará en la entrevista de metabolómica –conjunto de ciencias y técnicas dedicadas a la investigación del sistema metabólico a nivel molecular–, o de proteómica –estudio del conjunto de proteínas existentes en un sistema biológico–].

…porque empezamos a tener una visión global de la fisiología y de la patología que antes no teníamos. Hasta ahora íbamos gen por gen, proteína por proteína. Y ahora estamos empezando a ver otras cosas. La biología de sistemas, por ejemplo, nos abrió los ojos y la cabeza. Decir, “bueno, todo hay que verlo en conjunto…”. Esto es muy difícil, pero ya estamos en el proceso de tratar de interpretar eso y juntarlo todo. Es que, bueno…

Las células son un ente que a veces da miedo. Los genes interacconan

Siga, siga… Se trata de entender cómo se controlan las células, cómo se controlan los genes entre ellos, porque pasan 500.000 cosas que están interaccionando con todo y que aún no conocemos. No es que la adrenalina activa el receptor y entonces… No, no, es que te dices, “pero cuántas cosas pasan”.

Lo cuenta como si las células hicieran lo que les viene en gana. Las células son un ente que a veces da miedo. Porque un montón de genes están activos o se desactivan e interaccionan entre ellos. Y son autónomos, las células son como algo autónomo que no se observa que esté obedeciendo a algo de afuera… Parecería como que ellas solas tienen una independencia a la hora de controlar todo eso en su propio mundo que nosotros todavía no entendemos. Por ejemplo, sabemos un montón de las células madre, y otra vez utilizo el ejemplo de la medicina regenerativa. Sabemos también que se puede hacer pensar a una célula adulta que vuelva atrás en el tiempo y sea una célula embrionaria, como ha demostrado el Nobel japonés Shinya Yamanaka. O sea, maravillas. Pero…

Hay algún problema… Nosotros, ya lo he dicho antes, trabajamos en piel. Un quemado, por ejemplo, pierde mucho tejido cutáneo. Sabemos que las células van a proliferar. Pero en un momento dado, esas células proliferan, y en otro momento tienen que diferenciar, tienen que generar células que puedan hacer un estrato córneo, células que llamamos terminalmente diferenciadas. Decíamos que en un momento proliferan, pero en otro hacen casi lo contrario, que es diferenciarse. Y los genes ahí están hablando entre ellos, y dicen: “Bueno, pues ahora proliferamos”. Y están todos colectivamente tomando esa decisión. “Pues ahora no proliferamos y ahora cambiamos”. Y esta célula va a ser una escama en vez de ser una célula madre. O se va a dividir y va a haber una escama y otra célula madre. O el caso extremo, en un momento, las condiciones del medio ambiente son muy hostiles y dicen: “Pues ahora, muchachos, nos suicidamos”.

Y dentro de cien años podremos conocer esos mecanismos… Es de esperar, sí. Esos son los avances que podemos esperar para dentro de un siglo. Van a cambiar las herramientas, va a cambiar la tecnología, que será mucho mejor, mucho más eficiente, mucho más dirigida. Y todos los que trabajamos en estos proyectos estamos convencidos de que será así porque estamos hablando de técnicas verdaderamente curativas. La belleza, la esperanza y todo lo que tenemos puesto en la terapia génica es que cure. No que sea paliativa, no, es que cure, que transforme una célula enferma en una célula totalmente sana… tenemos muchos argumentos para pensar que esto, definitivamente, va a ser así, y esas enfermedades van a desaparecer.

¿Como cuáles? Pues, por ejemplo, alguien tiene un tejido del corazón estropeado, porque ha envejecido. El envejecimiento es justamente esto, acumulación de mutaciones, cosas que van pasando que hacen que perdamos eficacia. Quizá estoy proyectando hacia el futuro un supuesto muy arriesgado, pero fundamentado. Es que a lo mejor podemos resetear órganos. Igual podemos resetear células, resetear tejidos y terminar reseteando órganos. Y decir después: “Bueno, pues volvemos a cero y empezamos otra vez”. A lo mejor podríamos hacer eso si consiguiésemos controlar esos genes que están ahí hablando entre ellos, interrumpirles en su asamblea y decirles, “a ver, vamos por este lado, no vamos a volver atrás en el tiempo”. Eso podría pasar dentro de cien años…

¿Y fabricar órganos? Ya se están desarrollando pequeños cerebros, riñones e hígados a partir de células madre reprogramadas (IPS: induced pluripotent stem cells) en el laboratorio. Estos organoides podrían darle un gran empujón a la investigación biomédica, ayudando a entender las enfermedades como nunca se había hecho, así como al desarrollo de nuevas terapias. Los organoides podrían ser en un futuro –esto dicho con la máxima prudencia– una alternativa al trasplante de órganos de donante. Al ser generados a partir de células madre del propio paciente, proporcionarían una fuente de tejido autólogo (del propio paciente), óptimo para reemplazar el órgano enfermo o partes de él. En este sentido, los organoides renales tendrían un enorme potencial terapéutico, ya que se trata del órgano con la mayor tasa de fracaso y, por tanto, con mayor demanda. Del mismo modo, organoides de retina podrían utilizarse para tratar ciertos tipos de degeneración de la retina y ceguera.

Hay una descapitalización de la ciencia española peligrosa

¿Los tendremos en el año 2150? Digamos que por ahora todo esto es especulación, porque todavía existen muchos obstáculos que quedan por vencer antes de que órganos completamente funcionales puedan ser cultivados en biorreactores en nuestros laboratorios. Por ejemplo, aunque en general evolucionan bien en las primeras etapas del desarrollo embrionario, la complejidad y el tamaño real del órgano adulto no logran recrearse en el laboratorio. Pero a estos avances a nivel celular podrán unirse desarrollos tecnológicos como la bioimpresión 3D, que ya permite la fabricación de órganos como la piel. Y sí, claro, un siglo es mucho tiempo, a la velocidad a la que se desarrolla ahora la investigación…

Volvamos a las enfermedades raras. Parece evidente que muchas de ellas, dado su origen hereditario, podrían evitarse con análisis previos de los padres… Yo le decía antes que habrá menos enfermedades raras en el futuro. Y es, además de lo que hemos visto hasta ahora, porque ya se puede ir por ese camino. Actualmente podemos, por ejemplo, prevenir a una pareja de que tiene riesgo elevado de transmitir a sus hijos una enfermedad genética. Se le puede ofrecer lo que se llama diagnóstico genético preimplantacional. Esto es, esa pareja puede de alguna forma prevenir ese nacimiento. Tiene, por supuesto, sus connotaciones éticas. Pero la realidad es que hoy en día ya existe la tecnología para que esa pareja pueda prevenir ese nacimiento. Se puede hacer una fertilización in vitro, óvulo y espermatozoide de uno y de otro. Hacer un embrión de muy pocas células, siete u ocho. Sacar una célula de ahí y hacer el diagnóstico. Y seleccionar –esto es lo que tiene problemas éticos– el embrión sano y no implantar los enfermos. Todo eso se podría hacer… Hace muy poco en Inglaterra, por ejemplo, se aprobó un reemplazo mitocondrial. Sucedió a principios de este año. Se trataba de evitar que una mujer con una enfermedad mitocondrial la transmitiera a sus hijos. En ese caso, es una enfermedad que sólo la transmitimos las mujeres, porque el embrión tiene las mitocondrias de la madre. No sé si explicar todo el procedimiento…

Sí, sí, hágalo… Pues lo que se hizo, un poco siguiendo la idea de transferencia nuclear de Dolly, es coger un óvulo de la madre con ese problema en sus mitocondrias. Sacar el núcleo de ese óvulo y guardarlo. Coger un óvulo de una mujer donante que no tiene ninguna enfermedad mitocondrial. Sacar el núcleo del óvulo de la donante y descartarlo. Posteriormente, coger el núcleo del óvulo de la madre que tenía la enfermedad mitocondrial y trasplantarlo dentro del óvulo sin núcleo de la donante, con lo que generas un óvulo que tiene toda la información genética (el ADN nuclear) de la madre y las mitocondrias sanas de la donante. Con ese óvulo sano se hace fertilización in vitro (con esperma del padre) y tenemos un embrión completamente sano con todas sus mitocondrias de una donante sana, pero que es hijo biológico de la madre que donó el núcleo. En el futuro, lo que se puede hacer, ya se ha empezado a trabajar en ello, es editar las enfermedades. Edición génica en un óvulo, edición génica en el espermatozoide, edición génica en el embrión. Curar, directamente, el embrión.

Pero eso es posible cuando se conoce que la madre tiene ese problema. La duda está en los casos en los que los padres no lo saben, porque hay muchas enfermedades en las que ninguno tiene una determinada enfermedad, pero sí la heredará el hijo. ¿Se podrían evitar estos casos si todos lleváramos en el chip de la tarjeta sanitaria nuestro mapa genético? Por supuesto que sí, y creo que eso ocurrirá, porque la secuenciación del ADN será muy barata en pocos años. Bueno, no sé si irán en el chip de la tarjeta…, pero, vamos, que será posible que en el momento en que una pareja decida tener hijos, diga: “Vamos a compararnos”. La explosión de la secuenciación masiva ha hecho que aumente el conocimiento de una forma muy importante. Vamos a poder estudiarnos a fondo. Y espero que ello venga cuando las terapias puedan solucionar los problemas, que aflore ese conocimiento. Aunque ya hay experiencias de casos de este tipo…

¿Qué casos? Pues, por ejemplo, hay una enfermedad rara en Estados Unidos, llamada Tay-Sachs, que afecta en mayor medida a la comunidad judía. Así que ellos llevan un registro, y las parejas se hacen un estudio genético cuando quieren tener hijos para ver si los dos son portadores.

Es que las enfermedades raras son tremendas porque todo en ellas es gravísimo y de muy difícil solución: la detección precoz, el tratamiento, los cuidados, los costes de la investigación y los medicamentos… Primero, la general. Tenemos un problema de financiación de la ciencia muy importante, es obvio. Hay una descapitalización de la ciencia española muy importante y peligrosa. El presupuesto en investigación e innovación ha caído casi el 40%, un descenso acumulado desde 2009. ¿Qué significa? Que se ha disminuido la financiación de proyectos de investigación de forma sustancial. Se ha reducido el número de contratos para investigadores. Esa disminución de financiación hace que España tenga menos resultados en investigación de vanguardia. Es algo que se pierde y que hace menos atractivo el país. Sabemos que hay que investigar, porque es clave para que haya desarrollo, eso lo sabe todo el mundo. Y si no se investiga no hay desarrollo, y si no hay desarrollo no somos competitivos. Los jóvenes investigadores se tienen que buscar la vida en otros países europeos. Es un desastre.

Y las enfermedades raras… Peor, claro. Porque la industria farmacéutica busca financiar terapias para enfermedades frecuentes, que es donde hay negocio, evidentemente, y no ve ninguna rentabilidad cuando el volumen de pacientes para un medicamento es pequeño y no hay retorno económico. Por tanto, no invierte en investigación para combatir estas enfermedades, y no quiere hacerse cargo de los llamados medicamentos huérfanos, que son aquellos que, a pesar de que ya existen, no están comercializados, por su baja rentabilidad, y que alcanzan precios muy altos y son muy difíciles de obtener. Así que estas enfermedades requerirían más financiación pública todavía, precisamente en el momento en que se están aplicando recortes salvajes. Lo único que queda es la concienciación de toda la sociedad sobre este problema gravísimo. Y, por supuesto, como ya se está haciendo, elaborar planes de investigación a escala europea y mundial. En estos casos es inabordable este tipo de enfermedades desde un solo Estado…

En algún sitio he leído que a las enfermedades raras se les podría aplicar la llamada “paradoja de la rareza”, que es que cada enfermedad ataca a pocos pacientes, pero la suma de todos llega a tres millones de afectados en España, una cantidad que ya requiere una aproximación sanitaria y científica desde el supuesto de la salud pública. Pues fíjese, tres millones es el número de diabéticos que tenemos en España. O sea, que el total de la comunidad de enfermedades raras es un problema sanitario muy importante, además, como es evidente, de las enormes dificultades de las familias con este tipo de enfermos. Pero de alguna manera habría que lograr que se consolidaran los tratamientos, que se conozca el gen causante de todas ellas, que se puedan hacer diagnósticos prenatales…

Piense que el siglo XXII… Ojalá, ojalá, ya sepamos cómo acabar con todo este sufrimiento…

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