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El sistema inmune exhibe sus armas contra el cáncer

La estrategia de estimular las defensas con fármacos extiende su eficacia a nuevos tumores, como el de vejiga metastásico

'Nature' publica las claves que explican por qué y cuándo funciona esta terapia cada vez menos experimental

Imagen de célula cancerígena obtenida por microscopio electrónico. ASSOCIATED PRESS

El último gran reto de la oncología consiste en lograr que el propio sistema inmune (estimulado por fármacos) lleve la iniciativa en la lucha contra el cáncer y combata la enfermedad. Esta ilusionante estrategia alterna resultados extraordinarios en algunos pacientes (en melanoma avanzado hay casos en los que el tumor ha llegado a desaparecer) con fracasos sonados en enfermos en los que simplemente no funciona, lo que desconcierta a los investigadores. Distintos trabajos publicados en Nature no solo extienden la eficacia de este abordaje a nuevos tumores, como el cáncer de vejiga metastásico, huérfano de avances en los últimos 30 años. Además, explican por qué en unos enfermos es eficaz y en otros no, hasta el punto de poder predecir que pacientes se beneficiarán de esta terapia.

En total, Nature presenta cinco artículos sobre los últimos avances en inmunoterapia del cáncer, algo poco usual en una publicación tan selectiva en la que entran en competencia artículos no solo del ámbito de la medicina, sino de todas las disciplinas científicas. “Desde luego, no es nada común este despliegue, no recuerdo nada igual”, apunta satisfecho a este diario el catalán Antoni Ribas, un referente mundial en inmunología tumoral y autor de uno de los trabajos.

Las vacunas, en el horizonte

Existen distintas fórmulas para estimular la respuesta inmune. La clásica consiste en inocular antígenos en el cuerpo, es decir, sustancias que despiertan la reacción defensiva a través de la producción de anticuerpos que atacan al cuerpo invasor (el virus, por ejemplo). Nature publica dos trabajos que abordan este enfoque orientado al cáncer.

En su progresión, los tumores acumulan mutaciones en el ADN que dan lugar al crecimiento celular descontrolado y la producción de estructuras aberrantes de proteínas o péptidos (cadenas muy cortas de proteínas). En ocasiones, estas sustancias actúan como antígenos y atraen la respuesta inmunitaria. De hecho, dos de los tumores que mejor responden a la inmunoterapia son los de piel y vejiga. Ambos se caracterizan por la acumulación elevada y descontrolada de mutaciones en la cadena de ADN, uno por la acción de la radiación ultravioleta del sol, y otro por el tabaco.

Lélia Delamarre, de la empresa biotecnológica Genetech, y Robert Schreiber de la escuela de medicina de la Universidad de Washington han dirigido sus trabajos a la búsqueda de estos péptidos mutantes con poder inmunogénico en ratones con cáncer. Y mediante modelos predictivos han comprobado que los compuestos seleccionados

De momento, son pasos preliminares dados en las primeras fases de ensayos en animales. La buena noticia es que la prueba de concepto ha funcionado en ratones. La mala es que dado que las mutaciones (y los péptidos que producen) son extraordinariamente variables, habría que determinar en cada paciente el antígeno con el que elaborar la vacuna que serviría para despertar la reacción de su sistema inmune.

Los tratamientos basados en la quimioterapia siguen siendo la columna vertebral de la lucha contra el cáncer. Tampoco hay que menospreciar los importantes éxitos cosechados por la terapia personalizada basada en el perfil genético de los pacientes, por ejemplo en cáncer de mama, una estrategia a la que aún le queda muchas soluciones que aportar. Pero la inmunoterapia aspira a revolucionar (ya sea complementando soluciones o aportando alternativas) el enfoque de la asistencia en los próximos años.

Este novedoso abordaje (y aún básicamente experimental, en España se aprobó el primer fármaco de este tipo en 2013) no destruye las células tumorales como los antineoplásicos convencionales. Tampoco interrumpe sus mecanismos moleculares para vencerlas como los tratamientos personalizados. Su mecanismo de acción es mucho más sutil. Ataca a las estratagemas que emplean las células tumorales para confundir y esquivar al sistema inmune. Tres de los artículos publicados por Nature analizan la estrategia que parece más prometedora y que tiene que ver con la anulación de unos receptores de los linfocitos T, las células clave del sistema inmune.

En primera línea de combate contra el tumor están los linfocitos T, y en su superficie, una molécula de nombre amenazante: muerte celular programada (programmed cell death 1, PD-1). Esta proteína es la encargada de identificar las células sanas del cuerpo para no atacarlas. Algunas células tumorales se esconden de los linfocitos ya que cuentan en su superficie con una proteína, el PD-L1, que bloquea el PD-1, dejan ciegos a los linfocitos y permiten pasar inadvertidas a las células neoplásicas, que siguen creciendo sin oposición.

Estos mecanismos de comunicación entre moléculas están en la base del equilibrio inmunológico. Sirven para que los linfocitos no se vuelvan locos y ataquen a células equivocadas (lo que sucede en las enfermedades autoinmunes). En teoría, el PD-L1 es la contraseña que emplean las células para indicar a los linfocitos que no son cancerígenas. El problema surge cuando las células tumorales se disfrazan de células sanas bajo el camuflaje de las proteínas PD-L1. Los linfocitos se confunden, frenan la respuesta inmune y el tumor se desboca.

Cada nuevo resultado que conseguimos con estas nuevas estrategias demuestra que funcionan y consolidan la inmunoterapia como una firme opción terapéutica

Josep Tabernero, director del Instituto de Oncología del hospital Vall d'Hebron, que ha participado en una de las publicaciones

Los tres artículos describen y aportan respuestas a estos juegos de despiste que emplean los tumores. Por un lado destacan cómo impidiendo el mecanismo de camuflaje, se pueden obtener grandes resultados. Es el caso del trabajo liderado por Thomas Powles, de la Universidad Queen Mary de Londres, en el que muestra cómo un anticuerpo en desarrollo por Roche (el MPDL3280A), que bloquea la PD-L1, ha conseguido en un grupo de pacientes seleccionados con cáncer de vejiga metastásico una reducción del tamaño de los tumores en el 43% de los enfermos. El medicamento se probó en un ensayo fase I (seguridad y eficacia) en enfermos de 20 hospitales, entre ellos el Vall d'Hebron de Barcelona. "La inmunoterapia  proporciona una alternativa en cánceres con poca alternativa de tratamiento", explica Josep Tabernero, director del Instituto de Oncología del centro. "Cada nuevo resultado que conseguimos con estas nuevas estrategias demuestra que funcionan y consolidan la inmunoterapia como una firme opción terapéutica", añade.

Con otro fármaco (pembrolizumab, Keytruda por su nombre comercial, desarrollado por Merck) el grupo de Antoni Ribas, de la Universidad de California Los Angeles (UCLA) también ha conseguido quitar el disfraz de las células tumorales y permitir que los linfocitos las ataquen. En su caso, ha conseguido que la neoplasia remita en el 38% de un grupo de 46 enfermos con metástasis de melanoma. Antes, se había demostrado que este enfoque había funcionado en algunos tumores de pulmón y riñón, y algo menos de cabeza y cuello.

Pero tan importante como describir lo que sucede es explicar por qué en unos pacientes la enfermedad remite y en otros no. E incluso ser capaz de determinar la respuesta a la terapia por adelantado. Esto es lo que han descrito Ribas, con Keytruda, y un tercer estudio, de varios centros, liderado por la Escuela de Medicina de Yale, que se centra en la molécula en desarrollo por Roche. Ambos han llegado por vías distintas a conclusiones similares. Para que exista respuesta inmune y funcione el fármaco deben de haberse movilizado los linfocitos en número suficiente. Puede parecer una obviedad, pero no siempre existe una respuesta inmune adecuada que potenciar con fármacos. Y para saber si las defensas son capaces de reaccionar con la ayuda de los medicamentos, hay que buscar determinados biomarcadores inmunológicos en el tejido neoplásico (no solo la expresión de PD-L1 o PD-1, también otras moléculas como CD8 o CTLA4), un detalle que aún no se había descrito.

Para comprobar que la tesis era la correcta, el grupo de Ribas pidió muestras de enfermos con melanoma tratados con Keytruda a compañeros del hospital Gustave Roussy de París. Aplicaron a las biopsias un modelo predictivo elaborado con sus hallazgos (los marcadores) destinado a pronosticar a qué pacientes les resultaría útil la terapia con este fármaco. De los 15 enfermos analizados, acertaron el resultado en 13.

Estos resultados no solo permitirán seleccionar con criterios objetivos a los pacientes que se beneficiarán de la terapia, lo que servirá para mejorar la calidad de vida y supervivencia de estos enfermos. También invitan a buscar fórmulas para conseguir activar en el resto de enfermos la presencia de linfocitos en los tumores y poder así despertar su actividad con fármacos. “Observamos que en algunos casos donde no había respuesta no había linfocitos o no estaban presentes en número suficiente, una solución podría consistir en provocar la inflamación de la zona afectada y atraer así las células del sistema inmune”, comenta Ribas.

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