Lo que aún tenemos de ratón

Ratones y humanos nos separamos evolutivamente hace 75 millones de años, cuando todavía dominaban el mundo los dinosaurios del Cretácico. Pero lo que nos diferencia no es tanto nuestra lista de genes, que es prácticamente la misma en las dos especies, como su regulación (dónde y cuándo se activa o reprime cada gen). El consorcio internacional Encode (enciclopedia de elementos de ADN) ha cartografiado todos los elementos que controlan esa regulación en las dos especies, en un paso de gigante no solo para entender la diferencia entre una persona y un ratón, sino también para aplicar el ratón, el organismo modelo por antonomasia de la biología humana, a la investigación biomédica y para probar nuevos fármacos.

Cuando el genoma del ratón fue secuenciado (leído) en 2002, produjo una de las mayores sorpresas no ya de la pequeña crónica de la genómica, sino también de la secular historia de la genética: que los ratones y los humanos compartimos casi todos los genes. Las principales excepciones son los genes del sistema inmune –cada especie está expuesta a unos agentes patógenos muy diferentes— y unos cuantos genes muy esperables, como los que se encargan de hacer el rabo del ratón y cubrir su cuerpo de pelo. Por lo demás, muy poca cosa a la que agarrarse para explicar qué distingue a una persona de un ratón.

De ahí que los genetistas cambiaran su foco de los genes a su regulación, y también la creación en 2003 del proyecto Encode por los Institutos Nacionales de la Salud norteamericanos (NIH). Un gen es una secuencia de ADN (gattacca…) que contiene la información para fabricar una proteína. Su activación depende de otras secuencias que pueden estar cerca del gen (promotores) o a muchas distancia "‘enhancers"). Estos son los “elementos de ADN” que ha cartografiado el consorcio científico Encode, tanto en el genoma humano como en el ratón. Los resultados se presentan en cuatro artículos de Nature y uno en Science.

Como es común en la genómica, la base de datos generada por el consorcio Encode es sobre todo un recurso, público y accesible para cualquier investigador del mundo, que estimulará y facilitará la investigación biomédica de los próximos años. Pero los científicos ya han podido alcanzar algunas conclusiones importantes.

Hay muy poca cosa a la que agarrarse para explicar qué distingue a una persona de un ratón

Por ejemplo, la secuencia (gttcgtaca…) de los elementos reguladores ha cambiado de manera drástica en los 75 millones de años de separación evolutiva entre ratones y humanos. Estos elementos no controlan a los genes por sí mismos, sino que son reconocidos por proteínas especiales (factores de transcripción, en la jerga) que son las que ejercen esa función. La mitad de estos sitios que pegan factores de transcripción en el ratón han desaparecido del sitio correspondiente (ortólogo, en la jerga) en el genoma humano, y otra cuarta parte se ha movido a otras posiciones. Los enhancers (elementos lejanos a los genes que regulan) han divergido más que los promotores (elementos próximos a los genes).

El papel del 'ADN parásito'

Otro factor importante son los transposones, segmentos de ADN –parientes de los virus— que se mueven de un lugar a otro del genoma. Como estos transposones suelen contener elementos reguladores, sus movimientos a las cercanías de un gen pueden tener consecuencias drásticas sobre su regulación. El consorcio Encode demuestra que muchos de estos transposones tienen actividad reguladora específica de especie. Es decir, que lo que se ha tildado tradicionalmente de ADN parásito –una especie de virus intragenómico— tiene un papel esencial en la regulación genética, y en su evolución. Los transposones confieren al genoma humano una “inesperada plasticidad regulatoria”, en palabras de los investigadores.

El trabajo reivindica a la gran genetista del siglo pasado Barbara McClintock, que descubrió los transposones ya en los años cuarenta

Esa plasticidad regulatoria, desde luego, no habría sido inesperada para la gran genetista del siglo pasado Barbara McClintock, que no solo descubrió los transposones ya en los años cuarenta, sino que dedicó el resto de su vida a demostrar que regulaban a los genes que tenían cerca, y de formas bien interesantes. McClintock, que trabajó con maíz –como esas mazorcas con granos de distintos colores y con pintas de un color dentro de un grano del otro, y pintitas dentro de las pintas— estaba convencida de que los transposones eran importantes para el desarrollo de los organismos y la evolución de las especies, y Encode es solo el último de los trabajos que le vienen dando la razón.

El dinamismo de los elementos reguladores –se deba a los transposones o a otras causas más convencionales— explica, según concluyen los autores, las diferencias de regulación de los genes entre las dos especies. Es decir, las principales diferencias entre las dos especies. Otro hecho inesperado es que el nivel de actividad de muchos genes depende de la especie, y no del órgano, como cabría esperar. El hígado de un ratón apenas puede parecerse más de una persona, pero los detalles de su regulación parecen ser más importantes de lo que sugiere el sentido común.

Muchos snips (cambios de una sola letra en un tramo de ADN) que se han asociado a enfermedades humanas tienen su equivalente en el ratón, y están situados en elementos reguladores de la cromatina (el mayor o menor empaquetamiento de grandes geografías genómicas). Esto refuerza la utilidad del ratón para estudiar la propensión genética a las enfermedades humanas.

Los científicos creen que sus datos llevan a “repensar la relación entre la conservación evolutiva y la función genómica”. Porque las zonas reguladoras no están sujetas a las mismas restricciones frente al cambio: pueden seguir haciendo lo mismo con secuencias muy diferentes.

Pero, aparte de estas fascinantes consideraciones evolutivas, el objetivo central de Encode es perfeccionar el uso del ratón para los estudios de fármacos y consolidarle como modelo biomédico óptimo, de una forma que hace una década no solo resultaba imposible, sino también impensable.