¿Por qué no hay vacuna del ébola?

La actual epidemia de ébola, que se originó en diciembre de 2013 es, según la OMS (Organización Mundial de la Salud), la emergencia de salud pública más severa de los tiempos modernos. "El mundo está mal preparado para responder a cualquier emergencia sanitaria sostenida y severa, como la del ébola", ha afirmado la directora general de la OMS, Margaret Chan. Nunca en nuestra historia más reciente un virus de nivel 4 de bioseguridad -el máximo existente- había infectado a tanta gente, a tanta velocidad y en un área geográfica tan extensa.

Desde que se descubrió en 1976, el virus del ébola no había matado a más de 431 personas en un mismo brote. Sin embargo, el escenario actual es muy distinto. Según el último recuento realizado el 10 de octubre por el Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades de EEUU, (CDC) el actual brote de ébola ha alcanzado 8.399 casos, cobrándose 4.033 vidas. Y esto solo en África Occidental. Ahora se suma un brote no relacionado en la República Democrática del Congo con 70 casos y 43 muertes, así como la aparición del primer caso de transmisión en Estados Unidos y en España, tras haber dado positivo una de las auxiliares de enfermería que atendió a los dos misioneros repatriados, que fallecieron.

Cuando un virus de estas características se descontrola, la población suele preguntarse si existe un tratamiento preventivo (como las vacunas), o terapéutico (como la mayoría de los fármacos). Y es complicado entender por qué no existen. Sin embargo, eso no significa que no se lleven años investigando en distintos prototipos de fármacos o de candidatos vacunales.

Dos candidatos

Entre las múltiples vacunas experimentales que existen, a día de hoy hay dos que han tomado un sprint vertiginoso para llegar lo antes posible a África. Una es estadounidense, cAd3-ZEBOV, y está siendo desarrollada por la farmacéutica GlaxoSmithKline (GSK) en colaboración con el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos (NIAID); la segunda, rVSV-ZEBOV, ha sido impulsada por la Agencia de Salud Pública de Canadá, aunque la licencia de comercialización es propiedad de la empresa estadounidense NewLink Genetics, de Iowa. Ambas comenzaron su andadura hace más de 15 años en los laboratorios de Gary J. Nabel en el NIAID y de Heinz Feldmann en la Universidad de Manitoba en Canadá. Como refleja su publicación oficial en la revista Nature, la vacuna americana ya protegía macacos en 2000 y 2003, aunque ha sufrido distintas modificaciones hasta el pasado septiembre. La vacuna canadiense consiguió resultados parecidos en junio de 2005. Pero, ¿por qué entonces no están disponibles todavía para humanos?

Sin financiación

Una explicación es la financiación. Esta es una enfermedad que ha matado a unas 4.000 personas en 38 años, cuando, por ejemplo, la tuberculosis mata a unas 3.500 al día. Y esta cepa actual del virus, la más mortífera, se ha topado con un entorno global de crisis y recortes. Según el doctor Francis Collins, director del Instituto Nacional de Salud americano (NIH) en declaraciones al Huffington Post, si no fuera por los recortes “podríamos estar un año o dos por delante de por donde estamos ahora, lo que podría haber marcado la diferencia".

Pero también hay otros motivos. Según José Esparza, estandarte del desarrollo de vacunas contra el sida desde la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Fundación Bill y Melinda Gates, antes de esta epidemia “no se tenía el sentido de la urgencia y no era fácil obtener evidencia de efectividad en humanos”.

Antes de esta epidemia “no se tenía el sentido de la urgencia y no era fácil obtener evidencia de efectividad en humanos”

La evidencia de efectividad es un factor crucial. Para probar la eficacia de una vacuna es necesario que la enfermedad esté activa. Muchas dolencias, como el sida o la malaria, tienen una prevalencia y una tasa de infección activa elevadas, lo que significa que es posible realizar pruebas de eficacia en el terreno. En el caso del ébola, a pesar de que haya habido 34 epidemias desde 1976, ninguna de ellas ha desatado la urgencia de la actual. Estos brotes nunca se han podido predecir y su número de infectados tampoco ha llegado a ser, hasta la fecha, suficientes para testar una vacuna.

Aun así, cuando una vacuna para cualquier enfermedad demuestra eficiencia en modelos animales, se estima que quedan alrededor de 10 años para que llegue a comercializarse en humanos, debido a que existen tres grandes fases de ensayos clínicos en humanos que deben pasar con éxito. En la fase 1 se estudia en pacientes sanos la seguridad y las dosis adecuadas. La fase 2 amplía el número de pacientes para estudiar de nuevo seguridad y en la fase 3 se estudia la eficacia en un gran número de afectados. “Cada fase dura al menos seis meses, y lo típico es que sea un año” señala John Aponte, investigador del Instituto de Salud Global de Barcelona, que trabaja en el desarrollo de vacunas frente a la malaria. Y prosigue: “A ello hay que añadir el tiempo que se demora en diseñar los protocolos y analizar los datos, en que se suele tardar un año o un año y medio. Si quieres probar distintas dosis, o el volumen que inoculas, cada ensayo supone un año y medio. Por eso una vacuna se demora tantísimo en producirse”.

Desarrollo en tiempo récord

En el caso de la vacuna estadounidense, la entrada en fase 1 no ha podido ser más rápida. Se realizó cinco días antes de que se publicaran oficialmente los resultados del último ensayo preclínico en macacos. El primer ensayo esta vacuna comenzó el 2 de septiembre en Estados Unidos en 20 individuos sanos, y el segundo se inició, en coordinación con la Wellcome Trust, el 17 de septiembre en Reino Unido. El NIAID además programó otros dos ensayos clínicos en África. El primero comenzó en Mali el pasado 9 de octubre y está pendiente de comenzar otro en Gambia. Por otro lado, la vacuna canadiense también comenzará este mes un ensayo de fase 1 en Estados Unidos, tras recibir la aprobación de la FDA algo más tarde que la americana. Este fármaco podría probarse también en ensayos clínicos en Hamburgo, Ginebra, Kenia y Gabón.

GSK asegura que con una inversión de 10 millones de dólares podrían modificar sus instalaciones para poder producir 100.000 dosis al año

Mientras se obtienen los resultados de seguridad se está acelerando también el proceso de producción de ambas vacunas en grandes cantidades con el objetivo de conseguir un número suficiente de dosis para marzo de 2015, fecha en la que se espera conocer los datos de los primeros ensayos. Según Esparza, esta no solo sería una medida inducida por las prisas. “La industria farmacéutica prefiere estar segura que pueden producir un alto número de dosis antes de iniciar pruebas de fase 1 para asegurarse que los resultados se pueden reproducir en las fases siguientes”. La OMS apunta que, como pronto, estarán en enero de 2015.

La farmacéutica GSK, por su parte se ha comprometido a tener listas 10.000 dosis de la vacuna a finales de año. El fundador de GSK, Ricardo Cortese, ha afirmado a la revista Science que con una inversión de 10 millones de dólares podrían modificar sus instalaciones para poder producir 100.000 dosis al año. Sería un esfuerzo económico tremendo sin conocer los datos de seguridad, pero según Mariano Esteban, investigador del Centro Nacional de Biotecnología y experto en vacunas, “ya se han ensayado componentes de la vacuna  en humanos [en concreto, el adenovirus ad3 de chimpancé] y la fase de seguridad está ya casi confirmada previamente por otras vacunas que lo usan”. El gobierno canadiense, por su parte, ha cedido 800 viales de rVSV-ZEBOV a la OMS que, en función de la dosis que se determine en el ensayo de fase 1, podrían convertirse en alrededor de 1.500 a 2.000 dosis, según la organización.

Si los ensayos de seguridad son satisfactorios, se lanzará un ensayo en fase 2 en el terreno. Y si la epidemia de ébola continúa podrían tomarse algunas medidas excepcionales. Según Esparza, “si una prueba en fase I demuestra que la vacuna es segura y que induce el mismo nivel de anticuerpos protectores que protegen en los monos, podría introducirse sin esperar a una prueba formal de eficacia”. Y ese es el objetivo: llevar la fase 2 al terreno y probarla en personal médico.

Se debe priorizar una vacuna que sea apropiada para África. Que sea de una sola dosis, barata, y de larga protección

Según un artículo publicado en el New England Journal of Medicine resumiendo las decisiones tomadas en la última reunión de emergencia de la OMS, los ensayos de fase 2 se distribuirán en dos brazos que se realizarán en paralelo, un fase 2a que se llevará a cabo en África, pero fuera de la zona en la que se ha producido la epidemia, y un fase 2b en población expuesta que está en primera línea de batalla frente al ébola.

Un modelo para África

Las vacunas frente al ébola no solo se enfrentan al reto de ser eficaces. Una inmunización debe adaptarse a las condiciones de la epidemia. “Se debe priorizar una vacuna que sea apropiada para África. Que sea de una sola dosis, barata, y de larga protección, y también hay que pensar que no hay protección cruzada entre las cinco diferentes cepas de ébola”, indica Esparza. Esta protección cruzada es la capacidad que tiene la vacuna, basada en una cepa del virus, en proteger frente a la infección por una cepa distinta.

Según César Muñoz-Fontela, investigador especialista en virus altamente patogénicos del Heinrich Pette Institute en Hamburgo, “de las cinco cepas de ébola que existen [Bundibugyo, Reston, Tai Forest, Zaire y Sudán], Bundibugyo, Tai Forest y Reston prácticamente se pueden descartar porque son virus relativamente muy raros, y al menos dos de ellos parece ser que no causan enfermedad severa en humanos. Sudán y Zaire [la actual cepa] son los que han dado problemas y la idea es hacer una vacuna que al menos genere protección frente a las dos”. Por ahora la única vacuna que contiene elementos de dos cepas es la que está siendo ensayada por GSK.

Virus para combatir virus

Las dos vacunas están basadas en virus seguros para humanos y no relacionados con el ébola aunque contienen un pequeño fragmento de este.

La vacuna estadounidense, cAd3-EBOV, consiste en un virus del resfriado común de chimpancés, el adenovirus Ad3, que contiene un gen del virus ébola que produce una molécula llamada glicoproteína GP. Esta vacuna se ha producido en dos modalidades, una que lleva la GP de la variedad Zaire de ébola y otra que contiene la GP de la variedad Sudán. La combinación de ambas se conoce como la vacuna bivalente que podría proteger frente a esas dos variedades de ébola. La vacuna canadiense, rVSV-ZEBOV, está basada en una cepa de virus de la estomatitis vesicular (VSV) –un virus que infecta al ganado– que contiene el gen de la glicoproteína GP de ébola de la variedad Zaire. Ambas cepas de virus, por lo tanto, podrían servir para la epidemia actual de la cepa Zaire.

Tanto el adenovirus como el VSV entrarían en las células de nuestro organismo y producirían la glicoproteína GP de ébola, estimulando nuestra respuesta inmunológica. Este tipo de vacunas consiguen llamar la atención del sistema inmunológico, porque aunque sean virus seguros, son virus y se detectan como tales por nuestro organismo. En realidad, nos sirven como vehículo para introducir de forma controlada un fragmento de ébola que puede detectar nuestro sistema inmune y producir defensas contra el mismo.

Estos primeros ensayos podrán esclarecer si las respuestas en humanos son similares a las obtenidas en macacos y, por lo tanto, prometer la ansiada protección tan necesaria para contener el virus. También habrá que ver si las dos vacunas pueden producirse en las cifras prometidas y mantener el acelerado ritmo que han adquirido para intentar llegar a tiempo y frenar una epidemia que no solo está devastando África, sino que amenaza con llamar a las puertas de cualquier región del planeta.