Un nuevo antibiótico da tiempo a la medicina en la interminable lucha contra las superbacterias

Tras varias décadas librando batallas contra las superbacterias, la medicina ha asumido que será muy difícil ganar una guerra que cada año causa más de 1,2 millones de muertes en el mundo. La principal razón es biológica. Por muy efectivos que sean los nuevos tratamientos, si son utilizados masivamente, la selección natural siempre empujará a algunas cepas de los microorganismos a desarrollar resistencias para subsistir, lo que aboca a la humanidad a una lucha interminable en la que el objetivo es ganar tiempo.

Si se evitan en lo posible nuevas infecciones —mediante medidas de prevención o nuevas vacunas—, se gana tiempo al reducir el uso de antibióticos. Si cada infección se trata solo con el fármaco indicado, se gana más tiempo al ralentizar el desarrollo de resistencias. Y si se ha ganado el suficiente tiempo, cuando algunas bacterias ya se hayan hecho inmunes a los tratamientos disponibles, el siguiente antibiótico efectivo ya habrá sido desarrollado. Y de este modo, en un ciclo condenado a repetirse, la medicina podrá minimizar el impacto de las superbacterias, quizá sin ganar del todo la guerra, pero saliendo airosa de múltiples batallas.

La Comisión Europea autorizó el pasado 22 de abril la comercialización de un nuevo antibiótico para poder hacer frente a una de estas batallas. Se trata del Emblaveo, desarrollado por las farmacéuticas Pfizer y Abbvie en cooperación con la Unión Europea y Estados Unidos (la primera es la que tiene los derechos para Europa). El fármaco está indicado para “el tratamiento de infecciones intraabdominales y urinarias complicadas, neumonías hospitalarias e infecciones causadas por ciertos tipos de bacterias (aerobias Gram-negativas)”, que constituyen “un grave problema de salud pública” frente al que hay “opciones de tratamiento limitadas o, a veces, inexistentes”, según la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS).

“Era un antibiótico muy esperado porque es activo frente a cepas de Klebsiella pneumoniae o Escherichia coli, entre otras enterobacterias, que han desarrollado multirresistencia a los antibióticos y se han convertido en unos de los microorganismos más difíciles de tratar”, explica José Miguel Cisneros, jefe de servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Virgen del Rocío (Sevilla) y uno de los líderes académicos de los ensayos clínicos del fármaco, que será de administración hospitalaria por vía intravenosa.

Tras la autorización por la Comisión Europea, ahora se abrirán las negociaciones entre el Ministerio de Sanidad y Pfizer para acordar el precio y condiciones para incorporar el tratamiento a la sanidad pública. Esto, sin embargo, se verá afectado por un problema de suministro a nivel global, que afecta a una de las moléculas que lo componen, el aztreonam, según fuentes del sector. Esta incidencia podría retrasar la disponibilidad del fármaco hasta septiembre, según estas fuentes.

El Emblaveo es, en realidad, un nuevo medicamento formado por la combinación de dos moléculas ya presentes en el mercado. El aztreonam, comercializado individualmente, y el avibactam, un inhibidor de las enzimas que permiten a las bacterias desarrollar resistencias que hasta ahora se vendía combinado con la ceftazidima, otro antibiótico. Combinaciones parecidas han sido desarrolladas en el pasado en la lucha contra las infecciones resistentes, como es el caso de la amoxicilina y el ácido clavulánico.

“El ensayo REVISIT ha demostrado que aztreonam-avibactam es eficaz y seguro en el tratamiento de pacientes adultos hospitalizados con infecciones agudas graves y destaca sobre los demás antimicrobianos disponibles por su potente actividad in-vitro frente a bacterias gram-negativas productoras de las [enzimas] metalobetalactamasas”, añade Cisneros. Los resultados de REVISIT fueron presentados recientemente en Barcelona en el congreso de la Sociedad Europea de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas (ESCMID Global).

Las betalactamasas son unas enzimas que las bacterias utilizan como herramienta para desactivar algunos antibióticos llamados b-lactámicos, como los carbapenems. Jordi Vila, jefe de servicio de Microbiología en el Hospital Clínic y director de la Iniciativa de Resistencias Antimicrobianas en el Instituto de Salud Global de Barcelona (ISGlobal), detalla las razones que hacen único el nuevo antibiótico. “El avibactam es un inhibidor de algunas de estas enzimas, de las que hay cuatro tipos (de la A a la D). De ellas, la molécula es muy efectiva frente a las A y C, y también frente algunas D, pero en cambio no lo es frente a las B. Esto era una limitación importante de la combinación ceftazidima-avibactam. Ahora podremos superarla gracias a que el aztreonam sí es efectivo frente a casi la totalidad de las bacterias que poseen enzimas de clase B”, explica.

Según Vila, el porcentaje de bacterias que presentan estas resistencias frente a las que el Emblaveo será eficaz es “relativamente bajo en España, inferior al 5% en enterobacterias y dependiendo del tipo de bacteria”, en comparación a países como Italia o Grecia, donde llega a ser hasta 10 veces más elevado. “En cualquier caso, este antibiótico será fundamental para tratar a este grupo de pacientes y en previsión a un posible aumento de las resistencias”, relata.

Para Aurora Fernández, miembro de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH) y especialista de este servicio en el Hospital Vall d’Hebron (Barcelona), es probable que este aumento de la resistencias se acabe produciendo. “Es el resultado natural del uso de los antibióticos. Al eliminar las bacterias sensibles, los propios fármacos aceleran la aparición de resistencias porque crean un entorno favorable a los microorganismos que tienen mecanismos para desarrollarlas. Por esto es tan importante que utilicemos los nuevos antibióticos de forma adecuada”, afirma.

Las causas biológicas que explican el desarrollo de las resistencias no son, sin embargo, la única razón que han minado la lucha contra las superbacterias en las últimas décadas. Mientras administraciones y facultativos avanzaban en un mejor uso de los antibióticos disponibles, la industria farmacéutica ha ido perdiendo interés en desarrollar nuevas moléculas. Un artículo publicado en 2020 en la revista Nature, titulado ¿Por qué las grandes farmacéuticas han abandonado los antibióticos?, analiza cómo las malas expectativas de negocio de unos fármacos destinados a ser utilizado lo mínimo posible y necesario han tenido este resultado.

“Para revertir esta situación, el desarrollo de nuevos antibióticos ha sido una línea prioritaria de apoyo y financiación pública por las administraciones en los últimos años en la Unión Europea y Estados Unidos”, explica Jaime Espín, profesor de la Escuela Andaluza de Salud Pública y exasesor de la Comisión Europea.

Este tipo de incentivos pueden ser económicos, con apoyo financiero, o no económicos. En este último grupo figuran medidas como la utilizada en Estados Unidos por la FDA, que permiten acelerar la evaluación de los fármacos y son conocidas como priority review voucher (cupones para revisión prioritaria). En una iniciativa controvertida (y todavía pendiente de definir), la UE se ha planteado otro modelo consistente en prolongar las patentes de algunos medicamentos.

El Emblaveo es fruto de la colaboración entre las farmacéuticas Pfizer y AbbVie —que han desarrollado conjuntamente el fármaco— y el sector público. Pfizer tiene los derechos de comercialización en todo el mundo fuera de Estados Unidos y Canadá (allí estos pertenecen AbbVie). En Europa, la mayor parte de las ayudas se han canalizado a través del proyecto COMBACTE-CARE de la Iniciativa de Medicamentos Innovadores (IMI, hoy rebautizada como IHI, una alianza entre la UE y la industria). Estas colaboraciones establecen una aportación económica pública y otra “en especie” de la industria (personal, equipos...).

La aportación pública de IMI asciende en este caso a 23,9 millones de euros, que han sido destinados a los socios públicos del proyecto para financiar dos ensayos clínicos (REJUVENATE y REVISIT). Los españoles han sido el Servicio Andaluz de Salud de Andalucía (3,7 millones), ISGlobal (234.000 euros) y el Servicio Madrileño de Salud (199.000). La contribución en especie de las farmacéuticas ha sido valorada en 59,8 millones. En Estados Unidos, donde el fármaco aún no ha sido aprobado, AbbVie ha establecido acuerdos de colaboración con el Departamento de Salud y Servicios Humanos.

Aunque el principal objetivo del IMI, explica por escrito a este diario su director ejecutivo, Niklas Blomberg, eran más generales con el objetivo de contribuir a “superar los cuellos de botella en la investigación médica” mediante “una amplia una amplia colaboración de actores públicos y privados”, en algunos casos concretos la iniciativa también financió el desarrollo de medicamentos. De ellos, dos han llegado al mercado: el Emblaveo y la vacuna contra el Ébola de Janssen.

Asociaciones publico-privadas

José Chaves, director médico de Pfizer en España, reconoce que “existe una necesidad urgente de nuevos y novedosos antimicrobianos, pero asegurar la financiación sostenible de la investigación y desarrollo de estos fármacos ha sido un reto para toda la industria”. Según esta posición, son imprescindibles estrategias como “las asociaciones público-privadas” para desarrollar nuevos antibióticos y pone como ejemplo COMBACTE-CARE por su capacidad de “aunar los conocimientos y capacidades de los principales expertos en infecciones bacterianas resistentes a los medicamentos y el apoyo de las redes clínicas y de laboratorio paneuropeas”.

Según Espín, estas contribuciones del sector público abren una cuestión importante que adquiere especial relevancia ante la escalada alcista impuesta por el sector en los precios de los tratamientos innovadores: ¿Cómo deben influir a la hora de fijar los importes que los sistemas públicos deberán pagar por los fármacos que han ayudado a desarrollar?

“Es una cuestión que no está bien resuelta en la mayoría de países. De hecho, solo Francia e Italia incluyen de forma explícita en su legislación que en la negociación de los precios de los medicamentos se tengan en cuenta la inversión pública realizada, según hemos encontrado en un análisis en marcha sobre el tema con un proyecto de investigación financiado por la UE. En España, aunque el Ministerio de Sanidad puede hacer valer esta inversión pública en la negociación del precio con las farmacéuticas, no es algo que se haya hecho explícito. Una mayor transparencia sobre los criterios tenidos en cuenta en las negociaciones y sobre los costes de desarrollo de los fármacos ayudaría a dar luz sobre este tema y evitar pagar dos veces por lo mismo, primero por la investigación y luego por el medicamento”, afirma este experto

Fuentes de Sanidad aseguran que “la participación pública sí se tiene en cuenta el fijar el precio”, aunque admiten que la “Ley de Garantías del Medicamento recoge de forma muy general este aspecto y no ha habido un real decreto que lo desarrolle de manera específica”. Algo que sí está previsto “incluir en la reforma de la Ley en marcha, así como en dos reales decretos en preparación, el de evaluación de tecnologías sanitarias y el de financiación y precio de medicamentos”.