El enorme y desconocido poder curativo de los viejos medicamentos

Nick Sireau se disponía a cambiar los pañales de su hijo recién nacido cuando descubrió en ellos una gran mancha color rojizo muy oscuro. Era un domingo de octubre del año 2000 y la vida de este cooperante, que entonces tenía 27 años, estaba a punto de dar un giro radical. “Vino el médico de urgencias, pero no le encontró nada. Dijo que quizá era por el color de la col lombarda que había comido mi mujer, que podía haber pasado a la leche materna y, de ella, al pis. No supimos hasta más adelante que lo que realmente tenía era alcaptonuria”, recuerda. Esta dolencia es una rara enfermedad genética que también sufre el segundo hijo de Sireau y que se manifiesta con el oscurecimiento de algunos tejidos y artritis en la columna vertebral.

Casi 20 años más tarde, el 17 de septiembre de 2020, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) aprobó el primer tratamiento frente a la alcaptonuria. El fármaco se llama nitisinona y no era nuevo, sino que llevaba muchos años usándose para otra dolencia (tirosinemia hereditaria tipo I). Las investigaciones impulsadas por este londinense en la búsqueda de una cura para sus hijos sirvieron para demostrar a la EMA que también era eficaz frente a la alcaptonuria. “Fue un viaje de 20 años con altibajos, pero muy gratificante. Con otros pacientes y médicos logramos movilizar 20 millones de euros e impulsar dos ensayos clínicos. Afortunadamente, todo esto ha servido para que mis hijos y otras personas vivan hoy mucho mejor”, añade.

El reposicionamiento o reutilización de medicamentos es el uso en nuevas dolencias de terapias ya aprobadas para otras enfermedades, algo que la Unión Europea prevé impulsar en la reforma legislativa que está llevando a cabo en materia farmacéutica. “Es un terreno con un potencial enorme y en el que es imprescindible avanzar. Tenemos descritas 7.000 enfermedades raras, pero menos de 1.000 tienen un tratamiento farmacológico. Desarrollar desde cero todos estos medicamentos costaría el equivalente a dos veces el PIB de Alemania [unos ocho billones de euros], algo inasumible. Pero si cogemos moléculas aprobadas, de las que ya sabemos mucho, e investigamos su potencial frente a otras enfermedades, podremos alcanzar el objetivo mucho antes y por menos dinero”, resume Adrian van den Hoven, director de Medicines for Europe, una asociación de fabricantes de genéricos y biosimilares.

Van den Hoven y Sireau han intervenido esta pasada semana en Barcelona en el congreso internacional Bridging Boundaries (Superando Fronteras), organizado entre otras entidades por REMEDi4ALL —un consorcio financiado por la Unión Europea— y que ha reunido en el Recinto Histórico del Hospital Sant Pau a 240 especialistas de todo el mundo.

La prescripción de medicamentos para dolencias o indicaciones distintas de las que figuran en la ficha técnica, también llamada fuera de indicación, es en realidad una práctica habitual en la medicina. Pero no es lo ideal, coinciden los expertos. En primer lugar, porque el conocimiento en el que está basada la decisión de hacerlo no es comparable con la precisión en datos de eficacia, dosis y seguridad que aportan los ensayos exigidos por agencias como la EMA para aprobar un medicamento.

Y, en segundo lugar, por “equidad”, defiende Donald Lo, director de desarrollo de medicamentos en EATRIS, un consorcio de centros de investigación europeos. “El uso fuera de indicación puede ser muy injusto socialmente. Para beneficiarte de él, dependes de que tu médico lea toda la literatura científica y esté al tanto de los últimos avances. Y esto ocurre más en grandes hospitales. El 90% de los enfermos no es atendido en ellos, así que muchos pueden quedarse sin el tratamiento que necesitan. La aprobación por la EMA es la mejor garantía de que los avances médicos lleguen a todos”, añade Lo.

Pese a ser lo deseable, lograr la aprobación de la EMA no es sencillo, incluso cuando el conocimiento sobre los beneficios de un fármaco están muy asentados en una especialidad. Los expertos apuntan a dos razones que lo explican. “Es un proceso muy exigente técnicamente. Hay que generar evidencia con unos estándares de calidad muy estrictos y costosos. Esto es algo que las farmacéuticas saben hacer muy bien. Pero luego tenemos una gran cantidad de excelentes investigaciones académicas [de universidades, hospitales públicos, centros de investigación...] que, a la hora de la verdad, no son útiles para lograr esa aprobación”, sostiene Anton Ussi, director de operaciones de EATRIS.

La falta de incentivos es la segunda gran cuestión sobre la mesa. “Los viejos medicamentos ya no están protegidos por una patente y las compañías de genéricos los venden muy baratos. ¿Qué farmacéutica invertirá millones de euros en ensayos clínicos si luego le van a pagar solo unos céntimos por pastilla?”, se pregunta Ussi.

En realidad, la normativa europea sí contempla algunas medidas para incentivar la investigación en estos casos, como son los medicamentos huérfanos. El problema es que no resulta aplicable en muchos casos y cuando lo es, se ha visto a menudo envuelto en prácticas abusivas. Un ejemplo sonado es el de la farmacéutica Leadiant Biosciences con el ácido quenodesoxicólico, un barato medicamento con décadas de historia (la pastilla se vendía a 14 céntimos). Tras conseguir la exclusividad de comercialización del fármaco gracias a su declaración como huérfano, la compañía multiplicó por 1.000 su precio sin haber invertido un euro en hacer nuevos ensayos.

Una posible solución para impulsar la investigación sería la creación de una tercera categoría de medicamentos. “Sería algo intermedio entre las nuevas terapias innovadoras, mucho más caras, y los genéricos, muy económicos. La cuestión clave es: ¿Qué precio poner a los medicamentos reposicionados para que resulte atractivo invertir en ellos y, a la vez, sean accesibles?”, se pregunta Zsuzsanna Petyko, del Syreon Reserach Institute, un centro de investigación con sede en Budapest.

Hacer más atractiva la inversión para la industria es solo una parte de la solución. La otra pasa por conseguir que toda la investigación académica acumulada en universidades, hospitales y centros de investigación públicos vean facilitada su acceso a las aprobaciones de la EMA. “No estamos aprovechando todo este conocimiento y es un derroche inasumible. Afortunadamente, se nos abren nuevas oportunidades. La reforma legislativa que está llevando a cabo la Unión Europea prevé crear un marco para el reposicionamiento de medicamentos que permitirá que los dos mundos, la industria y la academia, en cierta manera se encuentren”, afirma Van den Hoven.

Sini Eskola, directora de estrategia regulatoria de la EFPIA —la patronal europea de las farmacéuticas innovadoras— insiste en que “el reposicionamiento no debe verse como un sustituto al desarrollo de nuevos fármacos”, sino como “una nueva oportunidad para medicamentos que ya no tienen patente y una esperanza para los pacientes que sufren afecciones para las que hay pocos o ningún medicamento”.

En el congreso celebrado en Barcelona se han presentado varias historias de éxito de reposicionamiento. Rosie Lovett, responsable del programa de reutilización de medicamentos del Servicio Nacional de Salud (NHS) de Inglaterra, expuso el ejemplo del anastrozol, un tratamiento con 30 años de historia frente al cáncer de mama —y, por tanto, con la patente ya expirada— que ha demostrado en ensayos clínicos que, si se usa como preventivo, “reduce la incidencia de la enfermedad en mujeres posmenopáusicas con mayor riesgo de padecerla en casi un 50%”, lo que puede evitar 2.000 casos al año.

Heather Stone, de la Agencia del Medicamento de Estados Unidos (FDA), destacó el potencial de la nitroxolina —un antimicrobiano con medio siglo de uso en Europa y China, pero no aprobado en EE UU— frente a un raro tipo de encefalitis causado por la ameba Balamuthia mandrillaris, mortal entre el 75% y el 90% de los casos. Esta especialista contó cómo dos pacientes con muy mal pronóstico se restablecieron en su país tras ser tratados con el fármaco, que tuvo que ser importado de forma excepcional por la agencia.

Stone, que trabaja en el Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA, explica cómo son seleccionadas las moléculas candidatas a ser reposicionadas: “Los tratamientos potenciales suelen identificarse mediante los llamados análisis de alto rendimiento, a los que son sometidos miles de fármacos aprobados por la FDA y la EMA en busca de objetivos y mecanismos de acción particulares. Pero, lamentablemente, hay una gran cantidad de información que está oculta en la experiencia clínica, dispersa en muchas fuentes y formatos que son difíciles de agregar, o en experiencias de médicos y pacientes que nunca se hacen públicas. Todo esto es una valiosa fuente de conocimiento que debería ser aprovechada”, afirma.

Claudia Fuchs, neurobióloga que trabaja en la alianza de organizaciones de pacientes EURORDIS, pone otro ejemplo: la ketamina, originalmente un anestésico que desde 2019 también es utilizado frente a la depresión severa. “El reposicionamiento de medicamentos puede ser muy útil en todas las especialidades médicas, pero quizá sean el cáncer y las enfermedades raras donde haya más dolencias frente a las cuales no hay tratamientos disponible o los que hay acaban dejando de ser efectivos”, cuenta.

En el terreno de las enfermedades infecciosas, la pandemia del coronavirus —un patógeno nuevo frente al que, por tanto, no había ningún fármaco aprobado— demostró que, en ocasiones, el reposicionamiento es la única opción. Y lo seguirá siendo porque “es muy probable que virus de origen animal sigan transmitiéndose a los seres humanos”, por lo que “un componente clave de la preparación para una pandemia deben ser antivirales de amplio espectro y ampliamente disponibles para la población”, defiende Denis Kainov, de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Noruega. Según expuso en su ponencia, la reutilización de estos antivirales frente a patógenos más o menos parecidos a los ya conocidos permitiría ganar tiempo hasta el desarrollo de las vacunas y antivirales específicos.

Eskola, de la EFPIA, defendió por su parte: “A pesar de que sólo una fracción de los medicamentos probados [en las primeras fases de la pandemia] resultó eficaz, los esfuerzos demostraron la gran velocidad con la que la reutilización puede explorar opciones de tratamiento en territorios desconocidos. Tecnologías como la inteligencia artificial, junto con las plataformas de intercambio de datos, mejoran la eficiencia de la reutilización de medicamentos”.

César Hernández, director general de Farmacia del Ministerio de Sanidad y que también acudió al congreso, alerta de los riesgos que supone no reposicionar a tiempo un fármaco. Uno es que “desaparezca del mercado cuando aún tienen un valor real para los pacientes”, algo que en el pasado ha ocurrido con fármacos como el ketoconazol. Otro es “la reentrada de medicamentos viejos en el sistema como si fueran nuevos a un precio difícilmente justificable”, que es lo que ocurrió en Europa con el ácido quenodesoxicólico.

Hernández destaca actuaciones como la llevada a cabo por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) al “impulsar junto con un grupo pequeño de agencias y la EMA un plan piloto a nivel europeo que influyó en la Estrategia Farmacéutica Europea, donde España impulsó su inclusión, y en la legislativas ahora en marcha”. Dentro de este proyecto, la EMA está trabajando junto con organizaciones sin ánimo de lucro en el reposicionamiento de 23 moléculas.