El ensayo clínico que adapta una terapia celular contra el cáncer infantil a enfermos graves de covid

Si algo ha quedado claro en un 2020 plagado por la pandemia de coronavirus es la importancia de contar con un fuerte sistema sanitario que apueste sin ambages ni interrupciones por la investigación científica. Entre muchas otras razones, porque los pasos dados en un campo pueden servir también de ayuda en otro como, por ejemplo, el de la lucha contra la covid-19. Así, el ensayo clínico que se desarrolla desde hace unos meses en la Unidad CRIS de Investigación y Terapias Avanzadas de La Paz ha permitido ya dar el alta hospitalaria a dos enfermos de coronavirus en tan solo seis y ocho días, gracias a un tratamiento de terapia celular utilizado en los pacientes oncológicos infantiles.

Ambas personas, un hombre y una mujer de 59 y 66 años, presentaban los síntomas típicos de la covid-19, como neumonía bilateral e insuficiencia respiratoria, y tras someterse al tratamiento evolucionaron favorablemente y con rapidez. “Aún es pronto para hablar de eficacia, pero sí se puede hablar de tolerancia adecuada. Para el efecto terapéutico habrá que esperar a por lo menos finalizar la fase 2”, sostiene el doctor Antonio Pérez-Martínez, jefe de hematoncología pediátrica y director de la unidad CRIS en el hospital madrileño. El ensayo busca, a través de una campaña de crowdfunding abierta a cualquier donante, una financiación global de 500.000 euros, de los que ya lleva recaudados casi 117.000 gracias a la implicación no solo de la sociedad civil, sino de empresas y otras fundaciones como Aladina, que ha aportado 20.000 euros; y el medicamento está en proceso de ser patentado.

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Linfocitos T para vencer al coronavirus

El ensayo clínico de La Paz, dirigido por el doctor Pérez-Martínez, propone extraer un tipo especial de linfocitos (células del sistema inmunitario especializadas en destruir otras células infectadas y tumorales) de los pacientes recuperados de coronavirus e infundirlos en otros pacientes infectados, de manera que se recuperen con rapidez y mínimos efectos secundarios: “Lo que se persigue es trasladar una terapia que aplicamos en los trasplantes de cáncer infantil, y aplicarlo a la covid-19. Se nos ocurrió porque hemos encontrado que los linfocitos T que hacen memoria frente al virus podrían actuar de la misma manera que los linfocitos T con memoria en otras infecciones en el contexto del trasplante”.

El medicamento, por tanto, se produce a partir de donantes que ya han pasado la covid-19, ellos son quienes lo llevan en su propia sangre. Pero para que puedan ser donantes, el equipo investigador tiene que observar que, “entre su repertorio de linfocitos, tienen algunos que reaccionan frente a los péptidos de la covid (los llamados linfocitos memoria); que tengan inmunidad celular y que compartan, al menos, un HLA (antígeno humano leucocitario) con el paciente, porque si no tienes esa compatibilidad, este medicamento vivo no funcionará”, explica el doctor Pérez. “A día de hoy, no sabemos si esa memoria es duradera, pero sí sabemos que, quien la tiene, elimina la covid. Por lo tanto, ese medicamento, en ese momento, es el que hay que capturar, porque tiene los linfocitos memoria frente a la covid y frente a todos los otros patógenos que el donante ha visto”.

Para el director de la Unidad CRIS de La Paz, aplicar este medicamento vivo basado en los linfocitos es una cuestión de pura lógica: “Si tú tienes una anemia importante, bajan los hematíes, y ¿qué hace el médico? Te pone sangre (un concentrado de hematíes). En caso de trombopenia (un recuento bajo de plaquetas), como cuando damos quimioterapia a niños o adultos, ponemos plaquetas. ¿Por qué en la covid, si bajan los linfocitos, que a día de hoy se sabe que es el único marcador biológico de severidad – a linfocitos más bajos, más riesgo de morirse por el virus –, no hacemos lo mismo, y ponemos linfocitos?”, se pregunta. “No se hace habitualmente porque no hay un banco de linfocitos, que es lo que nosotros queremos hacer, para que estén disponibles para cualquier enfermo. Ahora tenemos esta pequeña linfoteca en nuestro hospital, pero queremos hacerla en el centro de transfusiones de la comunidad de Madrid, con más donantes, para que cubra a toda la población”.

Hasta ahora, han podido identificar a 10 donantes con los antígenos HLA más frecuentes, lo que permite cubrir a un alto porcentaje de la población; y lo han hecho con la ayuda desinteresada del propio personal sanitario de La Paz, que no han dudado en ofrecerse como principales donantes de linfocitos T del ensayo. Los 10 son candidatos para hacer el medicamento, pero la falta de financiación hace que, de momento, solo hayan podido hacerlo con uno (un enfermero de quirófano del hospital), y con ese medicamento están tratando a los cuatro pacientes que ya han participado. “Si hubiéramos tenido este medicamento de otros donantes con HLA diferente, daríamos cobertura al 100 % de la población; por eso es necesario un repertorio mayor de donantes. Ahora alcanza al 70 %”.

Para el doctor Pérez-Martínez, 10 o 15 donantes serían suficientes para cubrir a toda la población. Por cada donante, han sacado 30 dosis de tratamiento, “aunque se podrían tener 100. Pero hace falta espacio y más dinero para poder financiarlo. Solo el seguro del ensayo cuesta 38.000 €”.

Encontrar la dosis máxima tolerada

En la primera fase del ensayo clínico de La Paz, el objetivo es encontrar la dosis máxima tolerada por el paciente, para lo cual se necesitan cubrir tres cohortes con nueve pacientes. Los dos primeros que han recibido el alta hospitalaria lo han hecho con la dosis mínima, de 100.000 linfocitos T / kg. Una vez completada esa cohorte sin que hayan aparecido reacciones adversas, han pasado a una segunda cohorte (500.000 linfocitos T memoria / kg), que es la que han infundido a una paciente de 48 años y 130 kilos, además de a un hombre de 68 años (conviene recordar que la obesidad y la hipertensión son factores de riesgo para la covid-19). La tercera cohorte consistirá, finalmente, en infundir un millón de estos linfocitos / kg.

Una vez obtenida esta dosis máxima, el siguiente paso (en la fase 2 del ensayo) será el de comparar este medicamento con el estándar de cuidado (standard of care), “que en el caso de la covid-19, en la primera semana de tratamiento y con parámetros inflamatorios, es dexametasona y Remdesvir, y ahí ya se busca la efectividad”, ilustra Pérez-Martínez. Para Marta Cardona, directora de CRIS contra el Cáncer, “este innovador ensayo clínico (…) pone de manifiesto el impacto tan vital que tiene la investigación de cáncer. Vemos cómo los avances en un área pueden beneficiar a otros tipos de cáncer y, en este caso, cómo la terapia celular que emplean con éxito en pacientes oncológicos infantiles tiene un uso eficaz en otra enfermedad como es la covid-19”.

Criterios de inclusión y exclusión

Los criterios de inclusión en la primera fase del ensayo clínico son siempre los mismos: neumonía diagnosticada por radiografía o escáner y saturación basal por debajo de 94, con o sin necesidades de oxígeno; estado no crítico (es decir, que no sean pacientes de la UCI); menos de 10 días desde el inicio de los síntomas y menos de 72 horas de hospitalización previas al inicio del tratamiento; y una edad inferior a los 80 años. En la segunda fase, se admitirán pacientes más graves, pero sin ventilación mecánica. Los criterios de exclusión, por otro lado, dejan fuera a aquellos pacientes que ya estén participando en otro ensayo; a los que tengan una enfermedad progresiva que pueda provocar la muerte en menos de 72 horas; que estén en la UCI; que estén embarazadas; que presenten un fallo multiorgánico o que sufran otras enfermedades como la hepatitis B o el VIH.

La fundación CRIS contra el Cáncer impulsa también otros dos ensayos clínicos en los hospitales 12 de octubre y Clínico San Carlos, en Madrid, que engloban tanto la covid-19 como el cáncer, ya que el débil sistema inmunitario de los pacientes oncológicos los convierte en población de riesgo.

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