Reportaje:

La genética pone cerco al cáncer

La secuencia de 2.000 genomas tumorales abre una era en la lucha contra la enfermedad - El 2% de los genes está implicado en la alteración de células

La investigación del cáncer no era el primer objetivo del proyecto genoma, pero ya se ha convertido en una de sus aplicaciones prioritarias. La razón no es tanto una decisión de política científica como el espectacular avance de las técnicas de lectura de ADN, y en particular su rápido abaratamiento, que han permitido obtener en los últimos años la secuencia de unos 2.000 cánceres de pacientes. Su comparación con el tejido normal del propio paciente ha revelado ya cientos de nuevos genes del cáncer, y está avistando una nueva generación de estrategias terapéuticas.

Los primeros datos que emergen de ese alud de información genética pueden parecer desalentadores. Se sabe ahora que un tumor humano típico tiene entre 1.000 y 10.000 mutaciones puntuales, o cambios de una sola letra en el ADN, respecto al tejido sano circundante. Hay algunos cánceres que tienen menos, como el meduloblastoma y la leucemia aguda.

La ciencia avista una nueva generación de estrategias terapéuticas
Un tumor típico tiene entre 1.000 y 10.000 cambios de una letra en el ADN
Tabaco y sol son los más potentes carcinógenos conocidos
Genomas de colon y mama duplicaron el número conocido de 'oncogenes'
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Pero también otros que tienen aún más, como los de piel y pulmón, que pueden superar los 100.000 cambios en el ADN. El genoma humano tiene unos 3.000 millones de bases (o letras del ADN), por lo que esos tumores tienen cambiada una de cada 30.000 letras. La mayor parte de estos cambios son distintos entre un paciente y otro, aunque sean del mismo tipo de cáncer.

Y muchas de ellas son muy anteriores a la aparición del tumor. Todas nuestras células van experimentando cambios en su ADN a medida que proliferan durante el desarrollo normal -del feto y del niño- y también durante la vida del adulto, cuyos tejidos se siguen renovando por proliferación de nuevas células de reserva (las células madre adultas).

Pero muchas otras son propias del tumor. La alta tasa de mutación en los tumores de piel y pulmón, de hecho, se debe a la permanente exposición que han sufrido esos tejidos a dos de los más potentes carcinógenos conocidos: la radiación ultravioleta de la luz solar y los productos de la combustión del tabaco.

Otra fuente de mutación, en algunos casos muy concretos, es la propia terapia antitumoral. Es el caso de los gliomas (cánceres de cerebro resistentes) que ya habían sido tratados con agentes de quimioterapia que dañan el ADN, como la temozolomida. El objetivo de estos agentes es destruir a las células tumorales, que al estar proliferando muy activamente son las que más daños reciben en su ADN. Si no mueren, revelan en sus genomas los estragos del propio tratamiento.

Solo algunos de estos cambios tienen efectos cancerígenos. Se los suele llamar conductores. El resto son simples pasajeros. La genómica del cáncer ha confirmado que los segundos son muy mayoritarios, como cabía esperar -y como sucede en los autobuses-, pero también ha encontrado muchos más conductores de los previstos. Solo los dos primeros genomas del cáncer secuenciados, los de colon y mama, duplicaron el número conocido de oncogenes, o genes que al mutar provocan cáncer.

"Parece haber muchos más drivers (genes conductores) que los que podían identificarse con las estrategias convencionales", dice el genetista Michael Stratton, del Instituto Sanger de Cambridge, en el último número de la revista Science. "Si esto es cierto, un número sustancial de genes del cáncer aún esperan a ser descubiertos, si bien muchos de ellos solo contribuirán al cáncer de manera infrecuente".

Sea cual sea su número final, los oncólogos pueden contar con una lista aceptablemente completa de los genes implicados en cada tipo de tumor: los que actúan en las fases tempranas de la enfermedad -y pueden ser la clave de un diagnóstico precoz-, los que disparan el crecimiento tumoral propiamente dicho, los que agravan el pronóstico de casi cualquier tipo de cáncer, y los que tienen una importancia menor, o son más infrecuentes. Los oncólogos ya se apoyan en algunos de estos genes para decidir el tratamiento óptimo en cada caso. Pero esta tendencia solo puede explotar en los próximos años, con 2.000 cánceres secuenciados.

Los científicos han identificado hasta ahora unos 400 genes humanos que, cuando están alterados, causan una u otra forma de cáncer. Como el genoma humano solo tiene 20.000 genes, eso es más o menos el 2% de los genes humanos. Pero es una cifra muy abordable para su progresiva aplicación clínica.

Darwin en el cuerpo

Los fundamentos biológicos del cáncer nunca han parecido muy simples, pero si algo se puede decir de la genómica es que ha logrado complicar el cuadro todavía más. Por ejemplo, en los cánceres de mama y pulmón, dos de los más comunes, los genomas han revelado que cada tumor individual sigue su propio curso evolutivo.

Estos tipos de tumores tienen decenas de miles de mutaciones puntuales, o cambios de letra en el ADN, aunque solo 90 se pueden considerar conductoras, es decir, cambios relevantes para el proceso tumoral.

Los genes del cáncer no están ahí para provocar cáncer. Son genes esenciales para el desarrollo humano, implicados en los mecanismos más básicos que regulan la proliferación de las células, y su diferenciación progresiva en los distintos órganos y tejidos del cuerpo.

Es justo por eso por lo que sus mutaciones pueden estropear los controles de proliferación de la célula, o conferirle una ventaja selectiva en la competencia con las células normales. O simplemente, arruinar sus mecanismos de reparación, disparando así una evolución muy acelerada.

También hay genes cuyas mutaciones mejoran la capacidad de la célula cancerosa para invadir otros órganos distintos, y que por tanto están detrás de la aparición de metástasis, los tumores secundarios que acaban matando al paciente en la mayor parte de los casos.

Las mutaciones del cáncer no son meros errores: son el tipo de errores que le dan a la célula una ventaja competitiva. No vuelven loca a la célula, sino que la adaptan a un entorno enloquecido. Es un perfecto modelo de evolución darwiniana dentro del cuerpo.

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