"Cada molécula cancerígena tendrá un tratamiento personalizado contra ella"

Axel Ullrich (Alemania, 1943) tiene en su haber un doblete muy difícil de obtener para un biólogo: ha encontrado a lo largo de su carrera dos moléculas que inhiben diferentes cánceres (entre ellos, una forma muy agresiva de cáncer de mama) y que han dado origen a sendos medicamentos de precisión contra la enfermedad más temida. Es uno de los biólogos más citados del mundo, y en la actualidad dirige el Instituto Max Planck de Bioquímica en Martinsried (Alemania). Pero lo que le distingue es haber procurado que sus avances académicos tuviesen resultados prácticos; eso le ha llevado a participar en la creación de hasta tres compañías biotecnológicas, algunas tan reverenciadas por sus colegas como fuera la californiana Sugen, a principios de los noventa.

"Cuando un tumor empieza a desarrollarse es como un nuevo órgano: va creciendo y necesita vascularizarse, tener sus vasos sanguíneos"

"Uno de los mensajes más importantes que se transmiten las células entre sí es el de dividirse, que es su forma de crecer"

Ullrich visitó Barcelona recientemente para disertar sobre oncogenes en el Centro de Regulación Genómica, cuyo director, Miguel Beato, que le conoce desde que era un joven doctorando, afirma de él que "es un modelo de científico moderno".

Pregunta. ¿Cómo se siente habiendo hecho posible dos tratamientos contra el cáncer?

Respuesta. El cáncer es un reto tan grande que uno nunca está satisfecho. Es maravilloso que mucha gente haya podido beneficiarse de mis investigaciones, pero queda tanto por hacer que pienso que mi vida es muy corta: me quedan cinco años más por delante para seguir trabajando antes de la jubilación.

P. ¿Cómo llegó usted a la investigación contra el cáncer?

R. De forma puramente accidental. Trabajé en los años setenta en la insulina para la diabetes, y eso me llevó a estudiar los factores de crecimiento -las proteínas capaces de estimular la proliferación celular-, porque la insulina también puede serlo. En aquella época no se sabía aún cómo actuaban los oncogenes, pero caracterizamos el receptor de una proteína humana llamada EGF (Epidermal Growth Factor) que actúa en la superficie de la célula e impulsa a ésta a dividirse, el proceso básico de crecimiento, y nos dimos cuenta de que tenía una importante similitud con un oncogén que causaba el cáncer en el pollo.

P. Pero de ahí al cáncer de mama hay un largo camino...

R. El siguiente estadio fue preguntarse si esto era relevante para el cáncer humano, y si se podían encontrar medicamentos que interfiriesen en la función de estos genes. Así fue como empecé a principios de los ochenta: primero buscando los genes, y luego los medicamentos para ellos.

P. ¿Cuál fue el primer oncogén que encontró?

R. En 1984 cloné el HER2, un gen que está en el cáncer de mama al amplificarse fuera de lo normal: si nuestras células tienen dos copias de él, en cada célula tumoral hay 50 o más. Cuando esto ocurre, todo se vuelve loco en la célula. El exceso de HER2 conduce a una sobreproducción de la proteína fabricada por él, y se da una desregulación del proceso de comunicación entre células. Uno de los mensajes más importantes que se transmiten las células entre sí es el de dividirse, que es su forma de crecer. Cuando estos mecanismos de señales no funcionan adecuadamente, porque uno de los genes implicados en el proceso no está controlado, el cáncer puede desarrollarse. En 1987, trabajando con un investigador clínico del cáncer, Denis Slamon, describimos que esta sobreproducción conducía al cáncer de mama, y en particular a una forma muy agresiva.

P. Su investigación no se detuvo ahí...

R. A continuación, produjimos un anticuerpo en el laboratorio que reconoce específicamente esta proteína del HER2, se une a ella y bloquea su función cancerígena. En 1990 describimos el anticuerpo, y en 1992 Genentech empezó a desarrollarlo como un tratamiento contra el cáncer de mama. El medicamento, con el nombre de Herceptin, fue aprobado en 1998 en EE UU y, desde 2000, también en Europa. Desde entonces se ha aplicado a cientos de miles de pacientes en todo el mundo.

P. ¿El fármaco es específico sólo para ese tipo de cáncer?

R. Sí, es el primer ejemplo del llamado tratamiento personalizado del cáncer. La radioterapia y la quimioterapia son del todo inespecíficas y actúan sobre las células tumorales y sobre las sanas sin distinción, causando importantes efectos secundarios y debilitando el sistema inmunológico. El Herceptin sólo actúa contra las proteínas del HER2. En el futuro, entenderemos mejor más tipos de cánceres y cada paciente será tratado de forma personalizada, con estas nuevas terapias.

P. ¿La otra molécula anticáncer que ha descubierto tiene también una misión tan concreta?

R. Su planteamiento es algo diferente porque no bloquea una sola molécula, sino alrededor de 100, todas ellas implicadas en el crecimiento y la supervivencia de un tumor. Es una molécula multidiana, dirigida contra varios objetivos simultáneamente. En 1992 descubrimos el receptor de un factor de crecimiento que participa en la angiogénesis, el proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos. Cuando un tumor empieza a desarrollarse es como un nuevo órgano del cuerpo: va creciendo y necesita vascularizarse, tener sus propios vasos sanguíneos para recibir alimento, oxígeno... Las células del tumor son muy inteligentes y producen este factor de crecimiento para crear sus propios vasos. Lo que hicimos fue desarrollar una sustancia que bloquea la formación de nuevos vasos sanguíneos en el tumor.

P. ¿Los diagnósticos a escala molecular pueden hacer que se deje de hablar de cáncer de mama, de páncreas o de cualquier otro órgano, de la forma tan genérica, como hoy día?

R. Exactamente. La definición molecular de cada tipo de cáncer es diferente de esta denominación tradicional a la que nos hemos acostumbrado. Por ejemplo, hay cánceres de ovarios causados por sobreexpresión de HER2, la proteína del cáncer de mama que comentábamos.

P. ¿Hasta qué punto la oncogenómica será decisiva en la lucha contra el cáncer?

R. El primer paso de un cáncer es un suceso en una célula humana que conduce a una pérdida del control de la estabilidad del genoma. Esto provoca que la replicación y la división celular no sean perfectas y ocurran mutaciones que, si se acumulan, pueden conducir al cáncer. La característica más importante de las células tumorales es que su genoma es inestable; por eso es importante estudiarlo.

P. ¿El desarrollo de medicamentos moleculares requiere una investigación previa muy profunda sobre los oncogenes?

R. Sí, es el tipo de investigación que han de realizar científicos como los del Centro de Regulación Genómica. Hay que entender cómo funcionan estas moléculas en las células y, en particular, buscar las que operan de forma distinta en las células tumorales que en las células normales. Ésos son nuestros posibles objetivos para el desarrollo de medicamentos.

P. ¿Intenta encontrar su tercera molécula anticancerígena?

R. Desde el Max Planck colaboro con Singapur, un país muy activo en biología molecular, en un proyecto para secuenciar 90 genes relacionados con el receptor VEGF en 250 tumores. Esto nos permite estudiar los cambios que se producen en la escala de los nucleótidos y observar las anormalidades genéticas que se dan. Por otro lado, estoy empezando un gran proyecto centrado en buscar nuevas moléculas multidiana, como la que dio lugar al Sutent. Sin duda, éste es el futuro de la terapia anticáncer.