El científico Joan Massagué completa el libro de la división celular

Las metástasis, los temidos cánceres a distancia, parecen guardar relación con un comportamiento anómalo y aberrante de las moléculas encargadas de frenar la división celular. La relación, aunque intuida, empieza ahora a aflorar. Para ello ha sido necesario completar el libro que describe la maquinaria de la división celular. Eso es lo que ha conseguido Joan Massagué, director del programa de Biología Celular del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York y asesor del Parque Científico de Barcelona. Las últimas páginas del libro, en el que se dan pistas para nuevas terapias y la comprensión de las metástasis, se recogen en la revista Cell.

'Todo proceso biológico tiene su cara y su cruz, su acelerador y su freno', señala el investigador en referencia a la división celular. Para este mecanismo básico de la vida se conocían 'razonablemente bien' los frenos, pero no los pedales del acelerador ni cómo éstos se activan. La respuesta, publicada en Cell, pone por primera vez al descubierto la existencia de un doble mecanismo de activación e inhibición que, al contrario de otros procesos biológicos, no depende de moléculas distintas sino de una sola. En función de con quien se asocie esta molécula, la célula levantará o no el pie del acelerador de la división celular.

'Sería inocente pensar que un solo elemento controla el proceso', dice el investigador

Para entender el mecanismo descrito por el investigador español hay que remontarse a unos años atrás. En concreto, al momento en el que el propio Massagué logró identificar y purificar la proteína TGF-beta, una hormona que se libera localmente en todos aquellos tejidos que, como la piel, las mucosas intestinales, la sangre o las glándulas mamarias, existe una constante renovación de sus células. En estos y otros tejidos, la decisión de 'crecer o no crecer, vida y muerte', exige un delicado equilibrio para que el sistema no se vaya al traste.

El primer componente del engranaje es el factor TGF-beta, cuya función principal es transmitir la orden de detener la maquinaria de división celular. Su ausencia, como se ha demostrado en muchos experimentos, contribuye a que las células crezcan y proliferen de forma desordenada dando lugar a tumores. Su existencia, en cambio, favorece el proceso inverso aunque, en determinadas circunstancias, su mera presencia no basta para controlar completamente el mecanismo. 'En los tejidos normales existe un balance entre este factor y los que promueven la división celular'. En los cancerosos, el equilibrio se ha roto.

Conocido el factor, sin embargo, quedaban muchas preguntas en el aire. La fundamental era la relativa a su mecanismo de acción, es decir, cómo llega hasta la célula y cómo, una vez ahí, se las ingenia para transmitir la orden de interrumpir la división. Los primeros elementos en surgir a la luz fueron los llamados inhibidores de la división, unas proteínas que, en presencia de TGF-beta, 'echan literalmente el freno'. En el laboratorio de Massagué se descubrió a la p27, a la que siguieron la p15 y la p21. Junto con la p53, constituyen los principales 'bloqueadores profesionales' de la división. Su alteración o la mutación del gen que las codifica está implicada en la mayor parte de cánceres conocidos.

'Sería demasiado inocente pensar que un solo elemento controla el proceso', continúa el investigador. De nuevo, para entenderlo hay que echar la vista atrás. En los primeros años noventa los principales laboratorios dedicados a la investigación del cáncer centraron sus esfuerzos en identificar el primer paso del engranaje de la hormona TGF-beta, su anclaje exterior en la célula. Fue el suyo, sin embargo, el que descubrió los receptores de membrana a los que se une la hormona. Trabajos posteriores, liderados por Massagué, permitieron ver cómo ese anclaje provocaba la activación de unas proteínas que se encuentran como flotando en el interior de la célula. Esas proteínas, SMAD, se dirigen una vez activadas al núcleo de la célula donde interaccionan con el producto de determinados genes. 'Las SMAD activadas llevan la orden para, no te dividas más'. Si su acción se ceba en los genes de las proteínas p27, p15 o p21, la célula echa el freno. El descubrimiento de los receptores, así como de las SMAD y de las proteínas p, han convertido a Massagué en el segundo investigador más citado del mundo en biología molecular.

En determinados tejidos tumorales, en especial el de mama, el equipo de Massagué comprobó que echar el freno no era suficiente. De algún modo, el programa biológico continuaba activo, algo que sólo podía ser debido a que la célula mantenía el pie sobre el acelerador de la división. La siguiente pregunta resultaba obvia: ¿cuál es y cómo funciona ese acelerador?

La respuesta vino de la mano de la genómica. Un experimento con chips de ADN reveló hace tan solo un par de años la existencia de 300 genes que se veían afectados por la presencia de la hormona TGF-beta. Un experimento posterior, que es el que se recoge en el artículo publicado por Cell, reduce ese número a tan sólo media docena de genes. Entre ellos están los p, ya conocidos. Pero aparecen otros nuevos, los myc, que en presencia de la proteína SMAD activada son silenciados. 'Por tanto', resume Massagué, 'tenemos un programa en el que hay unos genes que cancelan la maquinaria de división y otros que incrementan la actividad de los bloqueadores profesionales'. O lo que es lo mismo, la proteína activada 'quita el gas y aprieta el freno al mismo tiempo'.

Que una única molécula desarrolle ambas funciones es inusual en biología. Lo normal es que hubiera una para cada función. La duplicidad es posible por la capacidad de SMAD de asociarse con nuevas moléculas para formar un complejo que es el que transmite la orden de detener la división celular. Estas moléculas son E2F4 y P107. De su proporción y abundancia en cada tipo de células depende que SMAD pueda actuar sobre myc. Dicho de otro modo: de que haya estas moléculas en la proporción correcta depende que la célula levante el pie del acelerador de la división.