NEUROBIOLOGÍA - Regeneración de neuronas Los procesos neurodegenerativos son reversibles durante un largo periodo

Las enfermedades neurodegenerativas acaban por matar a un gran número de neuronas, pero sus gravísimos síntomas empiezan a manifestarse mucho antes, durante un periodo muy prolongado en el que las neuronas siguen vivas pero no funcionan. Esa fase es reversible, al menos en ratones, según ha demostrado un experimento diseñado por José Javier Lucas en la Universidad de Columbia (Nueva York). Para que las neuronas no funcionen, se precisa la actividad continua de un gen incorrecto. Cuando los científicos inactivan ese gen, las neuronas se recuperan.

Las principales enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por la acumulación en las neuronas cerebrales de unos agregados de proteínas anormales y muy resistentes a la degradación o a la solubilización. Esto incluye al Huntington, al Parkinson, a la esclerosis lateral amiotrófica y a las encefalopatías causadas por priones, como el mal de las vacas locas. Se suponía que las neuronas estropeadas y repletas de agregados anormales eran irrecuperables y estaban condenadas a la muerte. Pero no es así, según ha demostrado el equipo de la Columbia (Cell, volumen 101, página 57).El experimento, ideado y realizado por Lucas en el laboratorio de René Hen, consiste en la creación de un ratón que, por culpa de un gen artificial, desarrolla la enfermedad de Huntington. El gen artificial está diseñado para poder desactivarse sin más que suministrar al ratón el antibiótico tetraciciclina.

"La actividad continua de un gen anormal relacionado con el Huntington provoca que las neuronas dejen de funcionar, y también que acumulen esos agregados de proteínas; pero si el gen anormal se inactiva, las neuronas son capaces de deshacerse de los agregados y recuperan, al menos en parte, su funcionalidad", explicaba el lunes Lucas, que actualmente trabaja en el laboratorio de Jesús Ávila, en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, de Madrid.

"El hallazgo es inesperado y muy claro, y sugiere -con la precaución obvia de que no sabemos aún cómo estos resultados se traducirán a los pacientes humanos- que puede ser posible tratar esta enfermedad devastadora después de que los síntomas hayan aparecido", escribe en Nature la prestigiosa investigadora del King's College londinense Gillian Bates.

De entre las enfermedades neurodegenerativas, Lucas eligió el Huntington porque es un mal puramente hereditario en los seres humanos. La enfermedad, aunque aparezca tarde en la vida del individuo, se debe a una mutación innata en un gen llamado HD. Este gen contiene siempre una repetición de un pequeño motivo de tres bases (las letras químicas del ADN), de esta forma: CAGCAGCAGCAG... Cuando el gen se traduce en la proteína correspondiente, cada motivo CAG inserta un aminoácido llamado glutamina en la proteína, que por lo tanto contiene siempre un tramo repetitivo de poliglutamina.

En los individuos sanos, ese tramo contiene menos de 38 glutaminas. El problema en los pacientes de Huntington es que el gen tiene demasiadas repeticiones de CAG -el equivalente genético de un disco rayado-, y por lo tanto la proteína contiene más de 38 glutaminas. Este solo hecho la hace tóxica para las neuronas en ciertas regiones del cerebro, que van acumulando la proteína defectuosa y dejan de funcionar. Como consecuencia, el paciente sufre un progresivo deterioro cognitivo, cambios de personalidad y una serie de movimientos descontrolados a los que los médicos denominan corea.

Lucas construyó un gen artificial que contiene un fragmento del gen HD normal y, para asegurarse el tanto, una ristra de 94 repeticiones del motivo CAG. Además, puso el gen bajo el control de una zona reguladora que, mediante un elaborado sistema de activadores y represores genéticos, puede inactivar el gen mediante la mera adición del antibiótico tetraciclina. Y creó una cepa de ratones transgénicos que llevaban en sus cromosomas toda esa compleja arquitectura genética.

Los ratones desarrollaron progresivamente los síntomas del Huntington, y sus neuronas acumularon los típicos agregados de la proteína, que en este caso contiene un tramo de 94 glutaminas. A las cuatro semanas de edad ya empezaron a mostrar los primeros movimientos descontrolados, y en los siguientes cuatro meses su situación se agravó progresivamente.

Entonces, a un grupo de ratones se le suministró tetraciclina en su dieta para inactivar el gen. Tras cuatro meses con este régimen, los agregados de proteína se redujeron o incluso desaparecieron del cerebro, las neuronas recuperaron parte de su funcionalidad y los síntomas de descontrol motor se aliviaron notablemente.

Lucas advierte: "Los resultados no demuestran que los agregados de proteína sean la causa del daño neuronal. De hecho, yo no creo que los farmacólogos deban concentrarse exclusivamente en buscar medicamentos que los disuelvan. El Huntington debe atacarse en su base: o bien intentando corregir el gen defectuoso, o bien neutralizando sus efectos de un modo muy específico. Pero esto requiere primero entender cómo la proteína HD anormal provoca los daños". Esto es precisamente lo que Lucas está intentando ahora en Madrid.