Un español da un paso crucial hacia el diseño de proteínas 'a la carta'

Los ingenieros genéticos, a pesar de su nombre, no son auténticos diseñadores de nuevos productos biológicos: se limitan a tomar lo que ya existe en la naturaleza y a barajarlo, recombinarlo o hacerlo saltar de una especie a otra. Un equipo investigadores del EMBL (Laboratorio Europeo de Biología Molecular, en Heidelberg, Alemania) dirigido por el español Luis Serrano ha dado ahora un paso crucial hacia el desarrollo de una ingeniería genética propiamente dicha, al crear desde cero una de las estructuras fundamentales de las proteínas naturales: la llamada hoja beta.La información contenida en los genes es lineal (como un texto). Cuando esa información se lee, el primer resultado es otra estructura lineal: una fila o rosario de aminoácidos, colocados uno tras otro en el orden que manda el gen. Pero esta mera hilera no es capaz de hacer nada útil. Primero debe plegarse en una estructura tridimensional compleja (la proteína), que es la que finalmente puede trabajar para la célula, ya sea como pieza de construcción o como catalizador químico.

Y ése es el problema para los ingenieros genéticos propiamente dichos. Actualmente, construir un gen a la carta es una rutina al alcance de cualquier bolsillo. También es posible fabricar directamente un rosario cualquiera de aminoácidos. Pero las leyes que rigen el plegamiento de las proteínas se conocen muy mal, y sin ellas no hay forma de diseñar a partir de la nada una proteína nueva para un fin concreto (por ejemplo, para destruir un contaminante o una célula tumoral).

Cada proteína es un mundo, pero se sabe desde los años cincuenta que hay dos recursos o comodines estructurales que todas las proteínas utilizan para empezar a plegarse. Uno se llama hélice alfa, y en ella la hilera de aminoácidos se enrolla en forma de muelle. El otro es la hoja beta, en la que la cadena se dobla un par de veces como un mapa de carreteras o un acordeón.

Ésta es la estructura que el equipo de Heidelberg ha logrado ahora generar a partir de cero. El trabajo se ha publicado en el último número (viernes 10 de julio) de Science, una de las publicaciones científicas más influyentes de Estados Unidos. "Hemos construido una hoja beta muy sencilla, de sólo 20 aminoácidos", explicaba ayer Luis Serrano desde su laboratorio de Heidelberg. "Las típicas de las proteínas naturales son más grandes, de unos 50 aminoácidos. Y la razón más probable por la que otros investigadores han fallado hasta ahora es que lo habían intentado con cadenas demasiado largas, que son muy inestables".

Alzheimer y 'vacas locas'

La pequeña hoja beta de Heidelberg define posiblemente los requerimientos mínimos para que esa estructura se forme y sea estable. Serrano y su equipo ya están intentando complicarla y modificarla para ver cómo distintos aminoácidos alteran sus propiedades. El objetivo a largo plazo es conocer las reglas que traducen una secuencia lineal de aminoácidos a una forma tridimensional con funciones definidas.El hallazgo puede tener también algunas aplicaciones inmediatas. Por ejemplo, varias enfermedades cerebrales -entre ellas el Alzheimer y las encefalopatías espongiformes como el mal de las vacas locas- se caracterizan por la acumulación en el cerebro de unos depósitos proteicos conocidos como placas amiloides. Se sabe que estas placas consisten en meros apilamientos de hojas beta, que pueden provenir de la fragmentación de una u otra proteína, según de qué enfermedad se trate. Es probable que, para los farmacólogos, resulte interesante explorar formas de inestabilizar esas hojas beta, quizá mediante la adición de otras hojas beta artificiales que se introduzcan en la pila y la desbaraten.

Otras consecuencias son de un tipo más fundamental. Averiguar la secuencia de un gen -y por tanto la secuencia de aminoácidos de la proteína que ese gen produce- es un procedimiento rápido, ya muy automatizado en los laboratorios de los varios proyectos genoma que andan en marcha por el mundo. Pero esclarecer la estructura tridimensional de una proteína requiere un esfuerzo enorme que implica laboriosos procedimientos de purificación y unas técnicas de análisis cristalográfico que no muchos laboratorios están en condiciones de abordar.

Lo ideal sería poder deducir la forma de una proteína sin más que echar un vistazo al orden de sus aminoácidos -literalmente, sin mancharse las manos-, pero estas deducciones son aún muy imperfectas. Saber qué hileras de aminoácidos generan hojas beta más o menos estables contribuirá a mejorarlas.

Todo esto son perspectivas a medio plazo. Los ingenieros genéticos seguirán todavía algún tiempo plagiando a la naturaleza.