El cerebro es un mosaico de mutaciones

El modelo clásico del desarrollo es bien conocido: la fusión del óvulo y el espermatozoide genera el genoma del nuevo individuo, que al principio es una sola célula (el cigoto); a medida que esa célula va dividiéndose y proliferando, su genoma no hace más que replicarse, y por tanto todas las células de la persona adulta son genéticamente idénticas. Las investigaciones recientes revelan que ese modelo es demasiado simple, porque las células van acumulando cambios genéticos (mutaciones) mientras se duplican, y sobre todo en el cerebro. El cerebro adulto es, por tanto, un mosaico de genomas diferentes.

Uno de los investigadores jóvenes que más ha contribuido a ese descubrimiento es Gilad Evrony, de la Facultad de Medicina de Harvard, en Boston, y el Hospital Mount Sinai de Nueva York. Su recuento de estas investigaciones acaba de obtener el premio Eppendorf & Science de neurobiología, un galardón de gran prestigio. El ensayo se publica en Science y se puede leer en abierto a partir de hoy en la web de esa revista.

Evrony ha desarrollado una tecnología innovadora capaz de amplificar y secuenciar (leer) con alta precisión el genoma de una sola célula. Este avance técnico ha sido imprescindible para que su laboratorio y otros hayan podido demostrar que el cerebro es un mosaico de genomas distintos. Uno de los corolarios del hallazgo es que el cerebro de cada persona es único e irrepetible. Ni siquiera dos hermanos gemelos, que parten de genomas idénticos, tienen cerebros genéticamente idénticos. El cerebro de Einstein no se puede clonar, por poner un ejemplo tonto.

El caso más conocido de mutaciones somáticas es el cáncer. Solo algunos cánceres son hereditarios, pero todos son genéticos, porque se producen como consecuencia de cambios en el genoma de las células que ocurren durante el desarrollo o la vida adulta, es decir, como consecuencia de mutaciones somáticas. Pero la genómica ha revelado que las mutaciones somáticas no son exclusivas del cáncer, ni mucho menos. Todos los órganos y tejidos del cuerpo las experimentan, y el cerebro más que ningún otro.

Esta tecnología innovadora es capaz de amplificar y secuenciar (leer) con alta precisión el genoma de una sola célula

En los últimos años se ha acumulado la evidencia de que las mutaciones somáticas están detrás de (al menos) algunos casos de enfermedades neurológicas como la epilepsia, dolencias neurodegenerativas, discapacidades intelectuales, malformaciones cerebrales y autismo. Por el momento se supone que son casos raros, pero la dificultad de obtener datos sobre mutaciones somáticas que afectan a muy pocas neuronas, o incluso a una sola, puede estar ocultando el cuerpo del iceberg. La técnica desarrollada por Evrony promete hacerlo aflorar.

Una hipótesis rompedora ha emergido en el último decenio, sobre todo gracias al laboratorio de Fred Gage, en el Instituto Salk de California. Se refiere a los llamados transposones, o genes saltarines, segmentos de ADN que contienen la información para escindirse del lugar que ocupan (o sacar una copia de sí mismos) y saltar a otros lugares del genoma. Cerca de la mitad del genoma humano son restos de antiguos transposones, testigos fósiles de viejas carreras de armamentos entre estos diablillos genéticos y las defensas que la célula ha generado contra ellos. Pero hay al menos un transposón que sigue activo en nuestro genoma. Se llama LINE-1.

Gage ha descubierto que LINE-1 salta por el genoma de las células precursoras de las neuronas. Lo hace de manera diferente en una u otra célula, y desde luego en una u otra persona. Cuando una de esas células precursoras se divide y prolifera, todas las neuronas que descienden de ella heredan la nueva posición del transposón, y el resultado es un clon, un trozo de cerebro que tiene un genoma distinto del resto. Todo esto son hechos probados. La hipótesis rompedora es que estos saltos no sean la excepción, sino la regla, durante el desarrollo del cerebro, y que por tanto la diversidad generada por estas mutaciones somáticas sea una clave importante de la construcción de cualquier cerebro individual, de su respuesta al entorno y de sus dolencias neuropsiquiátricas.

La actividad de los transposones no es el único tipo de mutación somática que ocurre durante el desarrollo y la vida adulta del cerebro. Hay al menos otros dos muy importantes. Uno son las mutaciones puntuales, cambios de una sola letra en la secuencia del ADN (gatacca…). Ocurren sobre todo durante la replicación del material genético, que tiene una precisión asombrosa, pero no perfecta. El otro son las variaciones en el número de copias (copy number variations, o CNV), que son duplicaciones o amputaciones de genes, trozos de genes o grupos de genes que alteran el delicado equilibrio de dosis entre unos genes y otros.

El objetivo central de Evrony es aclarar si el mosaicismo genético generalizado del cerebro es la causa última de los trastornos neuropsiquiátricos. De ser así, estas enfermedades no serían hereditarias, pero sí genéticas, como el cáncer. Una hipótesis importante que ahora puede ponerse a prueba.