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La ‘maldición’ del cáncer en Brasil

El alarmante descubrimiento de que cientos de miles de brasileños son portadores de una mutación genética que debilita su capacidad para resistir al cáncer está ayudando a los laboratorios en la búsqueda de nuevos tratamientos contra la enfermedad

La genetista oncológica María Isabel Achatz, del A. C. Camargo Cancer Center de São Paulo, Brasil. FOTO: VÍCTOR MORIYAMA / EL PAÍS VÍDEO

Pedro Gómez es un hombre bajo, de complexión fuerte, de algo más de 60 años, con el rostro rojizo y los brazos bronceados, propios de quien trabaja al aire libre. Está preocupado por un bultito en el dedo, le dice a la doctora, la genetista oncológica María Isabel Achatz, que le toma la mano para mirarla mejor. Achatz le habla con amabilidad y después se inclina hacia delante para inspeccionarle otra pequeña lesión detrás de la oreja.

Gómez es uno de los pacientes habituales de Achatz en el A. C. Camargo Cancer Center de São Paulo, Brasil. Es extraordinariamente propenso al cáncer, al igual que muchos parientes suyos. El cáncer es tan común entre ellos –y la muerte prematura, tan dolorosamente habitual– que hasta descubrir la causa, muy recientemente, algunos creían que la familia estaba maldita.

La de Gómez no es la única familia afectada. La maldición aflige a centenares de miles de brasileños. Uno de los casos más destacados fue el de José Alencar, el popular y carismático vicepresidente del país durante el mandato de Luíz Ignácio Lula da Silva. Alencar murió en 2011, y el cáncer le fue diagnosticado por primera vez en 1997. Con los años, a medida que los tumores se extendían incansables por todo su cuerpo, se sometió cada vez a más operaciones en Brasil y Estados Unidos. Le extirparon un riñón, la mayor parte del estómago y grandes porciones del intestino. El vicepresidente habló con sinceridad sobre su enfermedad y usó su propia experiencia para defender la detección precoz del cáncer.

Lo que Gómez, Alencar y los demás brasileños tienen en común es un único cambio en su ADN: una mutación en el gen p53 que debilita su capacidad para resistir al cáncer.

“Me llamó la atención porque se consideraba un síndrome muy raro en todo el mundo. En aquel momento, en el año 2000, solo había 280 familias descritas en la bibliografía médica, y yo tenía 30. De modo que pensé que o bien estaba excediéndome en el diagnóstico o aquí ocurría algo singular”, recuerda la doctora Achatz

El p53 ha resultado ser el gen más importante en el cáncer, y ha sido una de los campos de estudio más populares en la historia de la biología molecular. Lo descubrió David Lane en 1979, mientras trabajaba en el Imperial Cancer Research Fund de Londres, y casualmente, al mismo tiempo, otros tres grupos en Estados Unidos y Francia que trabajaban independientemente y estaban dirigidos por Arnold Levine, Lloyd Old y Pierre May.

El p53 es un supresor de tumores. Su misión es protegernos del cáncer, asegurándose de que, cuando nuestras células se dividen como parte del crecimiento y el mantenimiento normales de nuestro cuerpo, lo hacen sin cometer errores peligrosos. Si el ADN –las instrucciones de funcionamiento de la célula– se daña o no se copia fielmente al dividirse para producir nuevas células hijas, el p53 frena en seco la célula y envía al equipo de reparación antes de permitir que la célula siga adelante. Si el daño en el ADN es irreparable, el p53 pone la célula en un estado de “senescencia replicativa”, para impedir que vuelva a dividirse; o incluso le da instrucciones para que se suicide, impidiendo que se descontrole.

Si consideramos que, a lo largo de una vida media, una persona experimentará unos 10.000 billones de divisiones celulares, y que una sola célula díscola puede dar comienzo a un tumor, la importancia de este gen queda clara. Por la función vital que desempeña el gen en el control de calidad, David Lane apodó al p53 “el guardián del genoma”. En casi todos los casos de cáncer en humanos, el gen ha sido inutilizado por una mutación o algún otro mecanismo defectuoso.

Muy a menudo, esta corrupción del p53 se produce de forma espontánea en células o tejidos que han soportado algún daño a lo largo de la vida, y esto puede situarlos en la senda hacia el cáncer, un riesgo que aumenta cuanto más vive la persona. Pero algunos nacen con un p53 corrompido en todas las células de su cuerpo, y son extremadamente vulnerables al cáncer desde sus primeros días.

Si miles de personas comparten una mutación genética idéntica, no es por coincidencia. Debe de haber habido un “fundador” que transmitió el gen mutante a su progenie, poniendo a rodar la bola a través de las generaciones

El síndrome de Li-Fraumeni, como se denomina a esta afección (descrita por primera vez por Frederick Li y Joseph Fraumeni en 1969), tiene varias características notables. Los afectados son especialmente propensos a padecer sarcomas de los tejidos blandos y óseos, cáncer de cerebro y mama, leucemias, y carcinomas de las glándulas suprarrenales. Por lo general, desarrollan cáncer a una edad excepcionalmente temprana, y hasta principios de la década de 2000, cuando María Isabel Achatz empezó a ver pacientes en su consulta de genética oncológica, estaba considerado un síndrome rarísimo.

De joven, Achatz dejó su hogar de Río para estudiar arte en París. Pero un viaje de vacaciones a India con sus compañeros de estudios le cambió la vida. Al visitar una colonia de leprosos, en un lejano lugar del desierto cercano a la frontera de Cachemira, conoció a la misionera que la dirigía, la madre Teresa. “Fue un encuentro asombroso, y pensé que tenía que volver para hacer algo [que mereciera más la pena]”, rememora Achatz. A su regreso a Brasil estudió Medicina, decidiéndose finalmente por la especialidad de genética.

Entre los primeros pacientes que vio en la consulta se encontraban algunos que habían sufrido ya varios brotes de cáncer, a menudo desde la niñez, y sus tumores eran típicos de los cánceres observados con más frecuencia en personas con síndrome de Li-Fraumeni. Es más, al elaborar árboles genealógicos detallados de sus pacientes –práctica habitual en el asesoramiento genético de ciertas enfermedades– descubría rastros de cáncer entre los parientes de éstos que a menudo se remontaban a varias generaciones. Tenían todas las características del Li-Fraumeni, pero Achatz estaba confundida: “Realmente me llamó la atención porque se consideraba un síndrome muy raro en todo el mundo. En aquel momento solo había 280 familias descritas en la bibliografía médica, y yo tenía 30. De modo que pensé que o bien estaba excediéndome en el diagnóstico o aquí ocurría algo singular”.

A sus compañeros brasileños, estos hallazgos les intrigaban tanto como a ella, y la animaron a llevar su caso al congreso sobre oncología organizado en Francia en 2002. Allí, Achatz llamó la atención de Pierre Hainaut, un belga alto y con gafas que trabajaba en el Organismo Internacional para la Investigación del Cáncer que la Organización Mundial de la Salud (OMS) tiene en Lyon. Hainaut guardaba una base de datos de las diferentes mutaciones del p53 registradas en la bibliografía médica, y los tipos de cáncer con los que va asociada cada mutación. Consciente por sus registros de la extremada rareza del síndrome de Li-Fraumeni, las notas de trabajo de Achatz lo fascinaron. Convenció a la joven doctora de que volviese a Francia con muestras de sangre de sus pacientes brasileños y trabajase con él para determinar con exactitud qué les ocurría a sus genes p53.

La genetista Maria Isabel Achatz en el laboratorio.

A los dos investigadores les esperaban algunas sorpresas. Muy pocos de los pacientes padecían las mutaciones “clásicas” del p53 asociadas con el síndrome de Li-Fraumeni en otras partes del mundo; la conclusión inicial de Achatz fue que se había excedido a la hora de diagnosticar el síndrome. Pero una inspección más detallada reveló que muchos de sus pacientes sufrían una mutación del p53 situada fuera de los puntos problemáticos del gen conocidos por ser los más vulnerables a la corrupción. Es más, todos los pacientes con esta singular mutación eran portadores de una copia exacta del gen.

A unos 1.200 km al sur de São Paulo, Patricia Prolla –otra genetista que trabajaba en Porto Alegre– estaba recibiendo también un número inusual de pacientes con síndrome de Li-Fraumeni. Y cuando resultaron tener la misma mutación p53 que los pacientes de Achatz, Prolla y Hainaut resolvieron descubrir cuál podría ser la incidencia de dicha mutación en la población. Analizaron sangre de una amplia muestra de mujeres aparentemente sanas que participaban en un programa de detección precoz de cáncer de mama en la consulta de Porto Alegre y descubrieron que, sorprendentemente, casi una de cada 300 era portadora del p53 defectuoso. Este alarmante resultado fue confirmado por un programa de detección efectuado entre casi 200.000 recién nacidos en el cercano estado de Paraná, donde los médicos habían encontrado tasas especialmente elevadas de cáncer suprarrenal en niños pequeños. De nuevo, estaba relacionado con la misma mutación del p53.

El A. C. Camargo Cancer Center, en un deteriorado barrio de São Paulo, se almacena la mayor colección de muestras de tumores de la región, 30.000 fragmentos de tejido conservados en bloques de parafina, meticulosamente etiquetados y dispuestos en armarios

“Eso significa que la población del sur y el sureste de Brasil tiene un enorme número de portadores de Li-Fraumeni, probablemente más de 300.000 personas”, explica Achatz. “Estas personas no son conscientes de ello, por lo que muchos de los cánceres que se están desarrollando en la población en general se deben a esta mutación y los pacientes no lo saben”.

Y no sucede solo en Brasil. Muy recientemente, se ha hallado también la misma mutación del p53 en el vecino Paraguay, donde los genetistas analizaron aleatoriamente 10.000 muestras de sangre de recién nacidos. Los resultados indican que también allí varios miles de personas podrían están viviendo con síndrome de Li-Fraumeni.

Si miles de personas comparten una mutación genética idéntica, no es por coincidencia. Debe de haber habido un “fundador”, un hombre (es lo que se piensa) con síndrome de Li-Fraumeni que transmitió el gen mutante a su progenie, poniendo a rodar la bola a través de las generaciones.

Desconocemos el nombre de este portador original, el antepasado común de todos los portadores actuales, ni de donde procedía. Pudo haber sido un inmigrante europeo. Se cree que el gen díscolo viajó por las rutas abiertas desde la costa hacia el interior por los primeros exploradores, colonos y militares. Una idea interesante es que el "fundador" fuese un tropeiro, miembro de un grupo de vendedores ambulantes que se movían en mula entre los asentamientos dispersos, transportando mercancías, rumores y correo en los siglos XVII y XVIII. Como pasaba la mayor parte del tiempo fuera de su casa, es probable que un tropeiro tuviese una ristra de amantes a lo largo del camino, una oportunidad ideal para transmitir sus genes. Una de las mayores familias portadoras de Li-Fraumeni que Achatz tiene entre sus pacientes sabe que algunos de sus antepasados eran tropeiros.

Pero Hainaut piensa que un candidato más probable a “paciente cero” sería un militar o un bandeirante, uno de los despiadados aventureros que se introducían en el interior a la captura de nativos para venderlos como esclavos o en busca de minerales preciosos. Cuando en el siglo XVII se descubrió oro, la obsesión era reclamar territorio para Portugal antes de que pudiesen hacerlo los españoles. Tanto los bandeirantes como los funcionarios públicos se aplicaron febrilmente a esta tarea, estableciendo rutas hacia el interior y creando asentamientos a lo largo del camino. Un mapa de distribución de la mutación inicial se corresponde estrechamente con estas rutas.

Una idea interesante es que el “fundador” fuese un tropeiro, miembro de un grupo de vendedores ambulantes que se movían en mula entre los asentamientos dispersos, transportando mercancías, rumores y correo en los siglos XVII y XVIII

Si el fundador hubiese sido portador de una de las mutaciones clásicas del p53 que provocan síndrome de Li-Fraumeni, es improbable que sus genes se hubiesen extendido tanto. El riesgo de desarrollar cáncer en los portadores de dichas mutaciones ronda el 90%, y los nacidos con esos genes perniciosos tienen muy pocas probabilidades de llegar a formar familia. Ésta es la razón por la cual había tan pocos casos registrados en la bibliografía médica cuando Achatz empezó a observar el síndrome en su consulta. El riesgo de padecer cáncer a lo largo de la vida en el caso de la mutación brasileña se sitúa entre el 50 y el 70% y, paradójicamente, es este carácter más leve el que le ha permitido extenderse tanto y afectar a un número tan elevado de personas. La mayoría de los portadores sobrevive lo suficiente como para transmitir el gen a sus hijos, y algunos nunca desarrollan cáncer.

El A. C. Camargo Cancer Center se encuentra en un deteriorado barrio de São Paulo, de calles estrechas, tiendas pequeñas y cafeterías con cristaleras. En sus modernos laboratorios, que dominan la silueta de la ciudad, se almacena la mayor colección de muestras de tumores de la región, 30.000 fragmentos de tejido conservados en bloques de parafina, meticulosamente etiquetados y dispuestos en armarios.

A través del estudio de estas muestras oncológicas, Achatz y sus colaboradores intentan entender cómo funciona el p53 en personas, no en placas de laboratorio o en ratones, y cómo se desarrolla el cáncer cuando el gen deja de funcionar como es debido. Por ejemplo, entre los pacientes de Achatz se encuentra una mujer que a los 18 años había desarrollado ya 14 tumores diferentes. Se han tomado muestras de muchos de estos tumores, y ahora los investigadores pueden examinar las diferencias entre el ADN del tejido cancerígeno y el de las células normales de la mujer.

El gen p53 es un supresor de tumores. Su misión es protegernos del cáncer, asegurándose de que, cuando nuestras células se dividen como parte del crecimiento y el mantenimiento normales de nuestro cuerpo, lo hacen sin cometer errores peligrosos

Mientras tanto, Fernanda Fortes, compañera de Achatz en el A. C. Camargo, quiere saber por qué los niños brasileños portadores de la mutación del p53 presentan un riesgo al menos 10 veces superior de padecer cáncer suprarrenal que la población en general. Y, como no todos los niños con la mutación desarrollan este cáncer, qué hace que se incline la balanza en aquellos que sí lo padecen. Fortes espera descubrirlo analizando el mayor número de muestras posible. Ya sabe que la acidez de sus células tumorales es mayor de la normal. Y sabe que esto es significativo. ¿Pero en qué medida y de qué modo? ¿Es la acidez más elevada en general una causa o una consecuencia de la malignidad?

Esto forma parte de un tema mucho más amplio que en estos momentos fascina a la comunidad que estudia el p53: la función del metabolismo en el cáncer, porque resulta que el supresor de tumores es también un elemento importante en este campo.

Que el metabolismo de las células cancerígenas es altamente anómalo no es un descubrimiento nuevo. En los años veinte, el biólogo y médico alemán Otto Warburg observó que las células cancerígenas consumen glucosa a un ritmo enorme. Descubrió que mientras que la mayoría de las células normales descomponen la glucosa y envían sus productos a las mitocondrias –las centrales energéticas de la célula– que los queman en el horno para producir energía, las células tumorales suprimen parcialmente la actividad de las mitocondrias y utilizan buena parte de la glucosa para crear los ladrillos de nuevas células. Este proceso metabólico, conocido como glucólisis aeróbica, consume casi 20 veces más glucosa que la respiración mitocondrial para producir la energía que las células necesitan, de ahí el voraz apetito de glucosa de las células tumorales.

Warburg creía que este metabolismo alterado era la causa del cáncer, y así lo afirmaba en un artículo publicado en 1956. Pero esta provocativa teoría pronto fue eclipsada por la revolución de la biología molecular, cuando los entusiasmados científicos empezaron a buscar las causas de todo en nuestro ADN. El excesivo apetito de glucosa (el denominado efecto Warburg), dijeron, era consecuencia de una transformación maligna de las células, no una fuerza impulsora de dicha transformación. Pero ahora se están acumulando las pruebas de que el metabolismo sí influye activamente en el desarrollo de tumores. El trabajo reciente sobre el p53 en particular, señala Hainaut, apunta a que los factores metabólicos son “absolutamente fundamentales para la biología del cáncer”.

Desde la década de los noventa se tenían indicios de que el p53 interviene en el metabolismo, pero no estaba completamente claro cómo encajaba en la imagen del gen como supresor tumoral. En 2005, sin embargo, unos investigadores de los Institutos Nacionales de la Salud estadounidenses compararon la resistencia de ratones normales con la de otros a los que se les había suprimido el p53. Los introdujeron en un recipiente con agua, y los que carecían del p53 se hundían con mucha más rapidez que los normales: claramente, tenían dificultades para generar la energía suficiente para mantenerse a flote. ¿Qué ocurría, entonces?

En su laboratorio del Instituto Beatson en Glasgow, Karen Vouden y sus colaboradores han descubierto que, cuando los acontecimientos siguen su curso normal, el p53 desempeña una sutil función entre bambalinas. No solo vigila y espera para frenar o matar células peligrosas en potencia, sino que ayuda de hecho a las células a evitar o sobrevivir a cosas que podrían perjudicarlas, es decir, cosas que podrían desencadenar una respuesta antitumoral. En otras palabras, el p53 desempeña una doble función: promueve la supervivencia en algunas condiciones, pero llama al escuadrón de la muerte cuando percibe que la situación se está saliendo de control.

El riesgo de padecer cáncer a lo largo de la vida en el caso de la mutación brasileña se sitúa entre el 50 y el 70% y, paradójicamente, es este carácter más leve el que le ha permitido extenderse tanto y afectar a un número tan elevado de personas. La mayoría de los portadores sobrevive lo suficiente como para transmitir el gen a sus hijos, y algunos nunca desarrollan cáncer

Como regulador del metabolismo, explica Vousden, el p53 promueve la supervivencia de las células ayudándoles a soportar fluctuaciones en el suministro de combustible. “Esto podría ser algo que sucede constantemente, y no siempre será necesario matar a todas las células que transitoriamente carecen de suficiente glucosa. De modo que, en esas situaciones, está muy claro que el p53 ayuda a las células a sobrevivir. Y lo hace permitiéndoles que reorganicen su metabolismo”.

En cuanto regulador básico del metabolismo, el p53 ayuda a las células a resistir un ineficiente efecto Warburg devorador de glucosa, excepto en las emergencias. También ayuda a eliminar radicales libres –los corrosivos subproductos de la quema de azúcar en las mitocondrias para obtener energía– fomentando la supervivencia de las células al limitar los daños que estas partículas pueden causar en el ADN. Pero si el supresor de tumores no funciona, los perjudiciales radicales libres pueden proliferar, y las células corruptas tienen libertad para secuestrar la maquinaria metabólica y cambiar a glucólisis, que aumenta enormemente su capacidad para duplicarse. Así se pone en marcha el cáncer.

Esta línea de investigación sobre las anomalías metabólicas del cáncer ofrece asombrosas perspectivas para los pacientes. ¿Y si, por ejemplo, pudiésemos acudir al botiquín en busca de fármacos ya existentes para enfermedades metabólicas y aplicarlos como nuevos tratamientos contra el cáncer? “Ni siquiera necesitaríamos ensayos clínicos para comprobar su seguridad”, señala Vouden, “porque estos fármacos llevan años usándose en millones de humanos”.

Es una idea que muchos laboratorios de todo el mundo, incluido el suyo y el de Hainaut en Francia, están explorando ya con la metformina, el fármaco más recetado contra la diabetes, y dirigido contra el metabolismo inadecuada de la glucosa. Por lo general, los diabéticos padecen un riesgo más elevado de cáncer, pero los médicos empezaron a observar que el riesgo de cáncer en los pacientes con un tratamiento crónico de metformina parecía ser incluso más bajo que el de la población no diabética. ¿Podría el fármaco tener un efecto protector? Los experimentos de laboratorio han demostrado que es de hecho tóxico para las células tumorales.

Si consideramos que, a lo largo de una vida media, una persona experimentará unos 10.000 billones de divisiones celulares, y que una sola célula díscola puede dar comienzo a un tumor, la importancia de este gen queda clara

“Hay aspectos buenos y malos”, advierte Hainaut. “La metformina será fácil de introducir en el tratamiento contra el cáncer porque ya está en el mercado y hay mucha experiencia en su administración a pacientes: está probada, y es segura y fácil de administrar. Tiene todas las características que podrían convertirla en un éxito rápido en el tratamiento contra el cáncer si sus efectos son positivos. Pero a la hora de abordar la debilidad por la glucosa de las células cancerígenas, no es tan buena”.

La metmorfina ya se ha probado fuera de los laboratorios, con ensayos clínicos en pacientes de muchos centros de todo el mundo, y Hainaut está animando a Achartz a probarla también con algunos de sus pacientes. Pero tanto médicos como científicos son agudamente conscientes de la sensibilidad de su investigación entre las familias brasileñas aquejadas de Li-Fraumeni, y el peligro de suscitar esperanzas prematuras en personas desesperadas por ver avances.

Desde la detección del p53 mutante en tantos miembros de la extensa familia de Pedro Gómez, cada uno ha estado luchando –a su manera– por asumir lo que eso implica para sí mismo y sus seres queridos. El hermano de Gómez, alcalde de un pueblo situado a las afueras de São Paulo, se hizo el análisis de sangre, pero no quiso saber los resultados. Solo cuando a su hija le diagnosticaron cáncer de mama la víspera de su boda, comprendió que no podía ocultar la verdad. La boda se pospuso mientras ella se recuperaba de una doble mastectomía, y hoy la joven presiona a su padre para que la acompañe a hacerse las pruebas anuales de detección precoz en el A. C. Camargo.

Dos sobrinas del alcalde son también portadoras del gen mutante. Una dice respecto a su diagnóstico: “Me ha cambiado la vida para siempre; realmente me ha vuelto loca”. Teme los controles anuales, que le exigen mucho tiempo, son invasivos y le provocan ansiedad hasta que recibe los resultados, siempre esperando malas noticias, después de haber perdido a su madre por cáncer de mama. Teme por su hijito, al que aún no ha llevado a hacerse las pruebas, y le preocupa también si sería moral tener más hijos, que ella y su marido tanto desean, y la posibilidad de perder los ovarios, el útero o las mamas por cáncer antes de poder tenerlos. Su prima, que también quiere tener hijos, se lo toma con más filosofía: lo que tenga que ser, será, dice encogiéndose de hombros. Cuando le dieron la noticia de que es portadora de la mutación, el disgusto que podría haber sentido por ella y por su padre, que recibió los resultados al mismo tiempo que ella, se vio superado por la preocupación que le produjo la intensa angustia experimentada por su madre ante la situación de la familia.

Uno de los casos más destacados fue el de José Alencar, el popular y carismático vicepresidente del país durante el mandato de Luíz Ignácio 'Lula' da Silva. Alencar murió en 2011, y el cáncer le fue diagnosticado por primera vez en 1997

Achatz es muy consciente de los problemas emocionales de las familias aquejadas de Li-Fraumeni a las que ve a diario en su consulta. “Tengo muy claro que estoy en ciencia para tratar a mis pacientes”, dice. “Todo lo que hago se reduce a cómo los afecta a ellos”.

¿Y las perspectivas del fármaco contra la diabetes? “Entre el estudio preliminar de que la metmorfina funciona en humanos y el conocimiento de cómo administrarla en las condiciones adecuadas hay todavía muchos pasos”, advierte Pierre Hainaut. “Pero tengo verdaderas esperanzas de que funcione, al menos para los brasileños”.

(Los nombres de los pacientes se han cambiado).

Editor: Giles Newton

Verificador de datos: Rob Reddick

Corrector de estilo: Tom Freemam

Traductor: Newsclip

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