Así será el antibiótico del futuro

La historia recuerda en muchos sentidos la edad de oro de los antibióticos, en las décadas de los cuarenta y cincuenta, cuando Selman Waksman y los científicos de Merck descubrieron y desarrollaron la estreptomicina y otra veintena de esos fármacos fundamentales para la medicina moderna. Inspirados por aquella gesta, y motivados por la necesidad cada vez más acuciante de antibióticos que superen las resistencias bacterianas, los investigadores de Merck han dado ahora con el primer miembro de lo que promete ser una generación radicalmente nueva de fármacos antibacterianos. La clave está en unas estructuras genéticas casi mágicas: los riboswitches.

El fundamento de toda la genética es la complementariedad entre las letras del ADN (bases, en la jerga): se aparean A con T, C con G. En la doble hélice del ADN, si una de las hélices dice gatacca, la otra solo puede decir ctatggt: por eso, si se separan las dos hélices (o hebras), cada una puede reconstruir a la otra, y de ahí que los seres vivos pueda sacar copias de si mismos.

Cuando se activan, los genes no se leen directamente. Primero, una de las dos hebras se copia en una molécula de ARN, similar al ADN pero con una sola hebra, y después ese ARN se traduce en otro tipo de secuencia, el rosario de aminoácidos que constituye una proteína. La estreptomicina de Waksman interfiere con ese sistema de traducción, aprovechando que es bastante diferente en las bacterias y en nuestras células (y por tanto afecta a las primeras y no a las segundas).

El ribocil es el primer miembro de una nueva generación de antibióticos contra la que las bacterias actuales carecen de resistencia

Pero el ARN no solo se traduce a proteínas: como solo tiene una hebra, se puede aparear consigo mismo cuando dos de sus tramos son complementarios. Por ejemplo, si un tramo dice gcgcgcg y otro dice cgcgcgc, los dos tramos se aparean en una mini-doble hélice, formando estructuras en 3D con todo tipo de formas específicas. Una de las más importantes para las bacterias son los riboswitches, o interruptores de ARN, capaces de reconocer moléculas esenciales (vitaminas, metabolitos, coenzimas) y regular la traducción del ARN a proteínas. Ahí es donde se dirigen los nuevos antibióticos.

John Howe y sus colegas de los laboratorios de investigación de Merck en Keilworth, Nueva Jersey, y West Point y North Wales, en Pensilvania, presentan en el artículo principal de Nature el primer fármaco candidato que se dirige contra un riboswitch, en concreto el riboswitch que reconoce a la riboflavina, o vitamina B2, una molécula esencial para la lógica metabólica de las bacterias. Este riboswitch, que está presente en muchos ARN esenciales, activa su traducción cuando reconoce a la vitamina B2.

El nuevo candidato a fármaco, que se llama ribocil, compite eficazmente con la vitamina B2 por la unión al riboswitch, pero bloquea la traducción en lugar de activarla. Eso destruye a la bacteria. El ribocil es, por tanto, el primer miembro de una nueva generación de antibióticos, contra la que las bacterias actuales carecen de resistencia.

Los investigadores han hallado el ribocil por un método convencional de rastreo (screening), en el que han probado una biblioteca de 57.000 pequeñas moléculas sintéticas. Lo que hace especial su screening es el método de selección, que está dirigido específicamente a las moléculas que bloquean la síntesis de vitamina B2.

En las pruebas con ratones infectados con bacterias patógenas, el tratamiento con ribocil reduce la concentración bacteriana en más de 1.000 veces. E igual de importante: el ribocil no tiene efectos tóxicos para el ratón. Ahora falta, por supuesto, someter la molécula, o alguno de sus derivados mejorados, a los preceptivos ensayos clínicos. Llevará años, como es habitual.

La mala noticia es que, cuando las bacterias en cultivo se exponen de forma prolongada al ribocil (en concentraciones subletales), acaban generando resistencia al fármaco. Como decía el matemático del caos interpretado por Jeff Goldblum en Parque Jurásico, “la vida siempre encuentra su camino”. La carrera sigue en marcha.