Selecciona Edición
Entra en EL PAÍS
Conéctate ¿No estás registrado? Crea tu cuenta Suscríbete
Selecciona Edición
Tamaño letra
EL AVANCE DE LA GENÓMICA

Hombre y ratón comparten el 99% de sus genes

200 científicos de 12 países presentan el genoma del ratón - El enorme parecido genético a nuestra especie acelera la investigación de las enfermedades - El estudio es público y de acceso libre

Una de las grandes sorpresas que deparó el análisis del genoma humano en 2001 fue que nuestra especie tenía unos 30.000 genes, sólo un 50% más que un gusano. Pero aún quedaba lo mejor. El genoma del ratón, que se presenta hoy en la revista Nature, revela que este modesto roedor tiene también 30.000 genes, y que comparte al menos el 99% de ellos con el ser humano. Las asombrosas capacidades cerebrales de nuestra especie no se deben, por tanto, a la invención evolutiva de nuevas estrategias genéticas, sino a sutiles modulaciones en la activación de unos genes que, en esencia, compartimos con todos los mamíferos. La buena noticia es que los científicos podrán estudiar casi todas las enfermedades humanas en el ratón, un versátil modelo de laboratorio con 100 años de genética a sus espaldas.

Cuando los dinosaurios estaban a punto de extinguirse, a finales del periodo cretácico, los ratones y los humanos eran la misma cosa, un mamífero primitivo bastante parecido a un roedor actual. Los dos linajes se separaron hace 75 millones de años, y mientras uno sufría pocas modificaciones y daba lugar a los actuales ratones, el otro dio origen a los primates, a los homínidos y finalmente a nuestra especie. Pero, según los datos conocidos ahora, hizo todo eso sin necesidad de inventar novedosas estrategias genéticas. Los ratones y los humanos -y probablemente todos los demás mamíferos- se construyen con (casi) la misma batería de unos 30.000 genes.

Ésta es sólo una de las conclusiones del monumental trabajo que presenta hoy en Nature el Consorcio para la Secuenciación del Genoma del Ratón, que agrupa a más de 200 científicos de 12 países, coordinados por los centros de investigación genómica de la Universidad de Washington en Saint Louis, el Instituto Whitehead del Massachussets Institute of Technology (ambos en Estados Unidos) y el Instituto Sanger de Cambridge (Reino Unido), financiado por la fundación no lucrativa británica Wellcome Trust. Es un proyecto enteramente público, y los datos ya son accesibles y gratuitos para cualquier investigador.

Los ratones y los humanos se construyen con casi la misma batería de 30.000 genes

De hecho, los científicos de todo el mundo no han tenido que esperar hasta hoy para utilizar esos datos, ya que el consorcio los ha ido haciendo públicos en sus webs a medida que los obtenía. En los últimos seis meses, el Instituto Sanger de Cambridge ha atendido seis millones de consultas de secuencias de humano y ratón. Los mayores dividendos científicos se obtienen de la comparación de ambas.

El genoma del ratón mide 2.500 millones de bases (unidades del ADN), algo menos de las 2.900 que mide el humano. El consorcio ha descrito el orden exacto (secuencia) del 95% de esas bases. Sólo una pequeña fracción del genoma son genes, segmentos de ADN cuya secuencia contienen la información para fabricar una proteína (véase gráfico). Encontrar los genes en el pajar del genoma es lo que se llama anotación, y constituye un intrincado problema informático.

La anotación del genoma humano presentada el año pasado era imperfecta. Los genes están distribuidos en pequeños segmentos (exones) separados por largos tramos de ADN sin sentido, y no es difícil que algunos se les escapen a los programas informáticos de rastreo. Pero la posibilidad de comparar los genomas del humano y el ratón ha eliminado gran parte de este problema: por muy rodeados de basura que estén, los exones saltan a la vista en la comparación porque son muy parecidos en ambas especies.

Gracias a esto, y con la ayuda de un nuevo programa de comparación de secuencias diseñado por los únicos tres científicos españoles que forman parte del consorcio (véase página siguiente), se han podido identificar 1.200 genes humanos previamente inadvertidos, y pulir muchos otros errores de anotación. Tras añadir los nuevos genes y eliminar los falsos positivos, los científicos del consorcio, entre los que se incluyen los principales responsables del anterior proyecto genoma humano público, se reafirman en la cifra de 30.000 genes humanos que avanzaron el año pasado.

Allan Bradley, del Instituto Sanger, comenta en Nature: "Aunque las diferencias anatómicas entre el ratón y el ser humano son espectaculares, no suelen reflejar más que alteraciones en la forma y el tamaño. El análisis detallado de los órganos, los tejidos y las células revela muchas similitudes, que se extienden a los sistemas orgánicos completos, las funciones fisiológicas, la reproducción, el comportamiento y las enfermedades".

Bradley cita un ejemplo bien estudiado: los ratones con mutaciones en un gen llamado p53 muestran una propensión al cáncer muy similar, si no idéntica, a la que sufren los humanos con mutaciones en el mismo gen. Las esperanzas de encontrar un fármaco que pueda eliminar esa propensión se ven multiplicadas por toda la batería de experimentos que se pueden hacer en el ratón (y no en el humano): inactivar el gen, repararlo, modificarlo en el tubo de ensayo y reintroducirlo en el animal, averiguar dónde y cuándo está activo, probar moléculas que bloqueen su efecto, examinar qué otros genes pueden compensarlo y muchas más.

El descubrimiento de que casi todos los genes humanos tienen un equivalente en el ratón permitirá diseñar estrategias experimentales parecidas para casi todos los genes implicados en alguna enfermedad humana, o en cualquier proceso biológico de interés en nuestra especie. Viene a ser como multiplicar p53 por 30.000.

Uno de los trabajos presentados hoy en Nature por equipos de Nueva York, Marsella, Friburgo y Berlín ilustra otra de las posibilidades abiertas por la gran proximidad genómica entre humanos y ratones. La trisomía 21 (la presencia de tres cromosomas 21 en cada célula de una persona, en lugar de los dos normales) está asociada al síndrome de Down, la principal causa genética de retraso mental. El cromosoma 21 contiene 238 genes, lo que dificulta enormemente la investigación de este síndrome. ¿Cuáles de estos genes son responsables del síndrome y cómo lo producen?

Cuando se tiene un gen y no se sabe nada de él, algunas de las mejores pistas vienen de averiguar dónde y cuándo se activa. Obtener esa información es penoso en humanos, pero pura rutina en ratones, de modo que los investigadores han tomado los equivalentes en el roedor de los 238 genes del cromosoma 21 humano y han mirado dónde y cuándo se activan. Como el síndrome de Down causa anomalías craneofaciales y malformaciones cerebrales, se han centrado en los genes que se expresan en el cerebro y el cráneo durante los periodos críticos del desarrollo, y ya tienen varios genes altamente sospechosos.

Tres claves para explicar las diferencias

Una vez descubierto lo mucho que nos parecemos a los ratones, el gran reto es vislumbrar en qué nos distinguimos de ellos. Las respuestas pueden clasificarse en tres categorías.1. Compartimos el 99% de los genes, pero queda un 1% (unos 300 genes) peculiar de cada especie. ¿Está en ellos la clave? Es improbable. Los genes más importantes -los que regulan a muchos otros genes, los que definen estrategias de desarrollo, los que permiten comunicarse entre sí a grandes grupos de células- son comunes a todos los animales, y desde luego a todos los mamíferos. No es esperable que los genes peculiares de una especie puedan hacer algo muy relevante, como generar un cerebro decenas de veces mayor que el del ratón.2. El 99% de los genes humanos tiene al menos un equivalente en el ratón, y el 99% de los genes del ratón tiene al menos un equivalente en la especie humana, pero algunos genes están "amplificados" en cada especie: han sacado copias de sí mismos, y cada copia ha ido acumulando algunas modificaciones. Éste es un proceso muy común en la evolución, pero tampoco parece albergar las grandes claves, al menos en este caso. Los genes amplificados en el ratón están relacionados con el sentido del olfato, la inmunidad y los mecanismos de atracción sexual y reproducción. Estas amplificaciones, por tanto, reflejan adaptaciones evolutivas al peculiar estilo de vida de los roedores, a los agentes infecciosos que más les perturban, a sus preferencias de apareamiento y otros fenómenos locales.3. En el sentido utilizado en estas comparaciones genómicas, un "gen" es la información que se usa para fabricar una proteína. Pero al lado de cada gen hay secuencias de ADN que se ocupan de decirle al gen dónde y cuándo debe activarse (las zonas reguladoras). Estas zonas han sufrido grandes alteraciones a lo largo de la evolución, y la hipótesis favorita de muchos científicos es que esos cambios son los verdaderos responsables de las espectaculares diferencias entre las especies. Si un gen que dirige un proceso de desarrollo sufre un cambio en sus zonas reguladoras, puede empezar a activarse en lugares o tiempos inéditos y disparar allí el mismo proceso que dirigía antes.

* Este artículo apareció en la edición impresa del Jueves, 5 de diciembre de 2002

Más información