Blenrep: así se desvanece una de las grandes esperanzas contra el mieloma múltiple

El sistema inmunitario funciona como un ejército que protege al ser humano de invasores externos. Es una organización compleja, en la que las células plasmáticas producen los anticuerpos que el organismo utiliza para defenderse de virus y bacterias. Estas células, sin embargo, se comportan en ocasiones de forma anómala: empiezan a multiplicarse descontroladamente y desarrollan tumores en los huesos. Es el mieloma múltiple, un cáncer con 3.000 nuevos casos al año en España y que, según un reciente informe del Ministerio de Sanidad, “se considera una enfermedad incurable” pese a las mejoras en supervivencia logradas —cerca de la mitad de los enfermos sobrevive a los cinco primeros años tras el diagnóstico—.

En este escenario, la aprobación en 2020 de la terapia innovadora Blenrep por las agencias del medicamento de Europa y Estados Unidos —EMA y FDA, respectivamente— iluminó el horizonte para miles de pacientes. “Llenaba una necesidad terapéutica no cubierta: los enfermos que agotan los tratamientos disponibles”, cuenta María Victoria Mateos, presidenta de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH). Esto, y su novedoso mecanismo de acción —una molécula citotóxica unida a un anticuerpo monoclonal que destruye las células cancerosas inmaduras— disparó las expectativas puestas en el fármaco, desarrollado por GlaxoSmithKline (GSK) y cuyo principio activo se llama belantamab mafodotina.

Pasados tres años, no obstante, gran parte de las esperanzas se han desvanecido. El Comité de Medicamentos de Uso Humano de la EMA anunció el 15 de septiembre que recomienda retirar la aprobación condicional dada al fármaco porque nuevos ensayos han demostrado que no aporta ningún beneficio clínico en comparación con una terapia ya utilizada, la pomalidomida con dexametasona. El tratamiento fue retirado en EE UU hace 10 meses y no lo ha sido todavía en Europa porque GSK ha solicitado una última revisión del caso a la EMA. “La autorización de comercialización condicional existente sigue siendo válida mientras se lleva a cabo esta nueva evaluación”, afirma un portavoz de GSK.

Retos y riesgos: efectividad, coste y toxicidad

Aunque breve y por ahora decepcionante, el paso del Blenrep por los sistemas sanitarios tiene para muchos expertos la virtud de ilustrar los retos y riesgos del sistema de aprobación de terapias contra el cáncer. Uno de ellos son los mecanismos de aprobación rápida, como el usado en este caso, pensados para acelerar la llegada a los pacientes de los nuevos tratamientos, pero que a menudo dan luz verde a fármacos sobre cuya efectividad real pesan muchas incertidumbres.

Otro es el coste. Las dudas que rodean a estos fármacos no reducen su elevado precio, lo que acaba teniendo un efecto paradójico: el tiempo que se gana aprobando un fármaco por la vía rápida, a menudo se pierde luego con las evaluaciones que necesitan hacer los sistemas sanitarios públicos para ver si merece la pena financiarlos.

Y, por último, está la toxicidad. Las nuevas terapias a menudo benefician solo a un pequeño grupo de los pacientes que las reciben, pero todos quedan expuestos a sus efectos secundarios. “Necesitamos tratar a 10 enfermos para que apenas se beneficien dos o tres. El resto paga un alto precio en toxicidad y, además, el coste económico para el sistema es insostenible. Es algo que debería reconducirse”, afirmó en una reciente entrevista en EL PAÍS el oncólogo Aleix Prat, director del Instituto Clínic del Cáncer y Enfermedades de la Sangre (Barcelona).

Miquel Serra, investigador en Economía de la Salud y Epidemiología de la Universidad de Zurich, lamenta “los cada vez menores niveles de evidencia científica exigidos para aprobar un fármaco”. Y pone un ejemplo de hace una década: “El Sovaldi era un tratamiento revolucionario. Curaba una infección a menudo mortal, como la hepatitis C. Y tuvo que pasar cuatro ensayos en fase III. Hoy vemos a las agencias aprobar muchos fármacos cuando aún están en fase II [una etapa anterior de las investigaciones] con una evidencia muy débil”, critica.

El Blenrep fue aprobado con los resultados del DREAMM-2, un ensayo clínico en fase II con 196 pacientes, de los que 97 tomaron la dosis finalmente aprobada. Los resultados mostraron que casi un tercio de los pacientes respondió de alguna manera al tratamiento. “Esto puede considerarse un indicio, pero necesitas más investigaciones. En estas fases II no hay un grupo de control con el que comparar, así que no puede saberse con seguridad si lo observado se debe realmente al fármaco o hay sesgos. Y tampoco se responde a otra pregunta clave: ¿es mejor el Blenrep que otra terapia?”, expone Serra.

La respuesta a esta pregunta se ha obtenido con el DREAMM-3. Este ensayo fue solicitado por la EMA y la FDA para ratificar o descartar los resultados iniciales del DREAMM-2 tras la aprobación acelerada, como suele hacerse habitualmente. “La pomalidomida con dexametasona tiene un beneficio clínico relativamente modesto, pero comprobado científicamente. Si el Blenrep no ha conseguido mostrar un beneficio frente a este comparador, será difícil confirmar que realmente tiene algún beneficio clínico”, valora Emilio Alegre, portavoz de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH).

María Victoria Mateos, que ha colaborado con GSK en el desarrollo del fármaco, sigue confiando en el Blenrep. “Hay nuevos ensayos en marcha y esto nos dará una imagen más real de su potencial. Sigo pensando que puede ser útil para ese tercio de pacientes que tuvieron alguna respuesta al tratamiento”, afirma. GSK, por su parte, defiende que “el perfil beneficio-riesgo de belantamab mafodotina sigue siendo favorable en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractarios”, en los que los tratamientos ya no son eficaces.

Un portavoz de la EMA defiende el valor de las vías de aprobación rápida a pesar de casos como el del Blenrep. “Permiten a pacientes con enfermedades graves y necesidades no cubiertas un acceso más rápido a medicamentos en situaciones en las que el beneficio de la disponibilidad inmediata supera el riesgo inherente a la falta de datos adicionales”, explica. Para Emilio Alegre, “a priori, estos mecanismos de aprobación son beneficiosos; el problema es que se ha abusado de ellos y se han llegado a aprobar tratamientos sin mucho potencial y cuando no era cierto que no hubiese alternativas”.

La sostenibilidad del sistema sanitario

La incertidumbre que rodea a algunos fármacos no evita que las farmacéuticas pidan por ellos precios cada vez más elevados. El oficial del Blenrep en España —sujeto a descuentos confidenciales— asciende a casi 7.000 euros el vial y superaría los 120.000 euros por paciente y año. Ante estas cifras, los sistemas sanitarios abren largas negociaciones con las farmacéuticas para buscar un acuerdo que refleje el beneficio real que aporta cada fármaco y proteja la sostenibilidad del sistema.

España, se queja la industria farmacéutica, es uno de los países que más tarda en firmar estos acuerdos. Aunque en esta ocasión, visto lo ocurrido posteriormente, la demora puede haber sido beneficiosa. Sanidad rechazó por dos veces financiar el Blenrep en diciembre de 2021 y en abril de 2022 alegando “las incertidumbres respecto a su valor terapéutico y criterios de racionalización de gasto público e impacto presupuestario del Sistema Nacional de Salud (SNS)”. Cuando finalmente accedió a hacerlo, en septiembre de 2022, faltaban solo dos meses para que el fármaco fuera retirado de Estados Unidos.

Con precios tan elevados, los incentivos económicos para las farmacéuticas en acelerar la llegada al mercado de un fármaco —y retrasar su retirada— son enormes. Según los informes anuales de GSK, las ventas de Blenrep en 2021 y 2022 ascendieron a 240 millones de euros (148 en Estados Unidos y 92 en Europa), cantidad a la que hay que sumar los ingresos en Europa de este año (aún no publicados). “Si una farmacéutica consigue, como en este caso, la aprobación en la fase II ya puede empezar a vender el tratamiento sin haber empezado la fase III, que es la más costosa. La consecuencia de esto es que los mayores gastos y los riesgos económicos del fármaco pasan a ser asumidos por los sistemas sanitarios”, explican los expertos consultados.

La retirada de un fármaco que no ha demostrado su eficacia ahorra recursos y hace más eficientes a los sistemas sanitarios. Pero también evita que los pacientes se vean sometidos a una toxicidad innecesaria. “Sin beneficio clínico demostrado, cualquier fármaco tiene un balance riesgo-beneficio negativo”, recuerda Alegre. Según los datos del ensayo DREAMM-2, el 71% de los pacientes tratados con Blenrep sufrió queratopatía (daños en la córnea) y el 38% trombocitopenia (caída de las plaquetas). El 9% de los enfermos tuvo que interrumpir la terapia debido a estos problemas.

El equipo del servicio de Farmacia Hospitalaria del Hospital Virgen de la Macarena (Sevilla) han presentado en el reciente congreso de la SEFH un estudio con su experiencia con el Blenrep. El número de enfermos tratado en el centro es reducido —cuatro incluidos en el estudio y dos posteriormente— pero los autores consideran los resultados significativos. “El 25% de los pacientes lograron una respuesta parcial, lo que sugiere una eficacia modesta. En relación a la seguridad, destaca la toxicidad ocular [...] lo que resultó en la reducción de dosis en un paciente y la suspensión del tratamiento en los otros tres. Los pacientes reportaron, principalmente, una importante disminución de la agudeza visual y molestias oculares. Desde la publicación de estos resultados, hemos tratado a dos pacientes más, y sus experiencias refuerzan nuestra preocupación por la toxicidad”, explica por escrito la autora principal, Laura Moñino.

Mientras Blenrep parece encarar la senda de salida de la sanidad pública, otros tratamientos ya llaman a la puerta. La EMA ha aprobado en los dos últimos años otros cinco tratamientos frente al mieloma múltiple en recaída y refractario, todos ellos pendientes de las negociaciones entre el Ministerio de Sanidad y las farmacéuticas para su incorporación a la sanidad pública. Tres de ellos son anticuerpos biespecíficos (Tecvaly, Talvey y Elrexfio) con resultados iniciales en los ensayos algo mejores que el Blenrep y que también han sido aprobados en fase II y sin grupo comparador. Su precio oficial oficial supera los 40.000 mensuales. Los otros dos son terapias CAR-T con resultados aún mejores, pero también con ensayos pendientes de completar. El Abecma ha logrado que los signos del cáncer desaparezcan en el 30% de los pacientes, porcentaje que se eleva al 69% con el Carvikty, según la EMA. Estas terapias se administran en una sola dosis y su precio oficial supera los 400.000 euros.

Aleix Prat considera que la sanidad pública está en una especie de atolladero, en el que “la innovación tarda mucho en llegar al paciente”. La razón principal sería la cautela de los sistemas públicos a la hora de financiar unos tratamientos que no siempre han mostrado su eficacia y con unos precios que pueden comprometer su sostenibilidad. Una salida pasa por avanzar en las técnicas diagnósticas. “Conocer mejor la biología de los tumores nos permitiría saber por anticipado en qué pacientes van a funcionar mejor las terapias. Esto nos ayudaría a maximizar su potencial y a hacer todo el sistema más eficiente”, concluye.