Descubierto un mecanismo molecular que frena la Corea de Huntington

La Corea de Huntington, una forma de lo que popularmente se conoce como baile de San Vito, provoca en quien la padece movimientos incontrolables de las extremidades (de ahí el nombre de Corea, del griego danza) y alteraciones de la personalidad; progresivamente afecta al cerebro, hasta que la persona no puede hablar, ni caminar, ni pensar. Es una enfermedad genética (el gen responsable se descubrió en 1993) y empieza a mostrar sus síntomas en adultos hacia mitad de la vida, cuando ya han podido tener hijos y transmitirles la mutación que la genera. La muerte se produce entre 10 y 20 años después de los primeros síntomas y, de momento, no hay ni curación ni tratamiento para ralentizarla, por lo que el descubrimiento de un mecanismo molecular endógeno que contrarresta su desarrollo adquiere especial relevancia, aunque los experimentos se hayan hecho exclusivamente en ratones.

El Huntington se debe a una mutación de una proteína muy grande llamada huntingtina. Lo que han descubierto unos científicos estadounidenses es que dos aminoácidos (los bloques de construcción de las proteínas) de la huntingtina mutada pueden ser alterados de manera que la proteína resulte marcada por el proceso químico normal de fosforilación para que el sistema de control de la célula la elimine. Se impide así la formación de los agregados en las neuronas que provocan la enfermedad.

X. William Yang (Universidad de California en Los Ángeles) y su equipo habían construido ya una estirpe de ratones transgénicos con la mutación de la huntingtina; esos ratones muestran síntomas similares a la enfermedades en humanos, incluidos problemas de coordinación motora, ansiedad, pérdida de tejido cerebral y formación de agregados en las neuronas, típicos de muchas enfermedades neurodegenerativas.

Ahora han dado un paso más, verificando en esos ratones un hallazgo de otro grupo de investigadores que, en experimentos en cultivos celulares, han comprobado cómo la fosforilación impide la formación de los agregados celulares. Yang y sus colegas explican en la revista Neuron que, mediante ingeniería genética, han modificado dos aminoácidos de la huntingtina de sus ratones propensos a desarrollar Huntington. En un grupo de esos animales, la modificación genética realizada emula de forma permanente el estado fosforilado de los dos aminoácidos, mientras que en otro grupo se impide ese proceso químico. El resultado es contundente: los ratones del primer grupo no muestran síntomas de la enfermedad y los segundos sí.

Los investigadores explican que la fosforilación es como pegar etiquetas químicas (fosfatos) a los aminoácidos de la proteína. Es un proceso natural por el que se marcan proteínas para que jueguen un determinado papel en un momento concreto o también para que sean destruidas por el sistema de reciclado de la célula, como una marca en un cubo de residuos para que los basureros lo recojan. Los experimentos realizados con ratones y en cultivos de células humanas (este asegundo trabajo, dirigido por Leslie Thompson, se da a conocer en la revista Journal of Cell biology) muestran que la fosforilación de sólo esos dos aminoácidos localizados en un extremo de la huntingtina mutada, la señalan para que sea destruida y se evitan sus efectos tóxicos.

"Nos ha sorprendido descubrir que una pequeña modificación en sólo dos aminoácidos de esta proteína tan grande puede prevenir la aparición de la enfermedad!, comenta Yang. "Esto apunta hacia una nueva vía para desarrollar terapias para el Huntington".

Para el especialista español José Javier Lucas, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa y de la red Ciberned, estos trabajos "son importantes porque demuestran que la fosforilación tiene un papel importante en el control de la patogénesis de la huntingtina" y apunta hacia la posibilidad de encontrar algún fármaco que impida el desarrollo de la enfermedad. Desde luego no cabe pensar directamente en una terapia como la modificación genética realizada en los ratones. Pero un fármaco que promueva esa fosforilación, advierten los investigadores, seguramente sería más efectivo si se administrase en las primeras fases de la enfermedad y menos a medida que ésta avanzase. La Corea de Huntington se detecta fácilmente con un test genético para ver si la persona tiene o no la versión mutante del gen.