Centinelas del sistema inmunitario

El Nobel de Medicina 2011 ha premiado a tres investigadores de los mecanismos tempranos de activación del sistema inmunitario: Ralph Steinman, descubridor de las células dendríticas; y Bruce Beutler y Jules Hoffmann, por descifrar los sistemas de detección de patógenos en mamíferos y en insectos.

El término inmunidad suele asociarse a conceptos como alergia, vacuna o anticuerpo, englobados en lo que los expertos denominan inmunidad adquirida, en contraste con la menos divulgada inmunidad innata o natural. Un símil policial ilustra las diferencias entre ambas. La inmunidad adquirida sería como una policía meticulosa y especializada, que a la primera infracción de cualquier intruso genera un retrato robot detallado que permita atraparlo a la siguiente ocasión. Por desgracia, tanta precisión hace al proceso algo burocrático. De hecho, si nuestra única defensa fuera la inmunidad adquirida, no habríamos vivido como especie para contarlo: el patógeno crece mucho más rápido que el tiempo necesario para activar las defensas, y acaba destruyendo al organismo invadido. Además, el retrato robot es a veces demasiado exacto y el asaltante, con alterar solo un poco su catadura, consigue despistar al sistema de alarma y obliga a una nueva identificación. Un ejemplo es la vacuna de la gripe, actualizada de año en año porque el virus causante se las ingenia para ir desfigurando su apariencia.

Afortunadamente, en el tiempo muerto que nuestro cuerpo precisa para organizar la defensa específica contra el invasor, la inmunidad innata nos protege como fuerza de intervención inmediata que reconoce patógenos o células cancerosas, sin la exquisitez o la memoria de la respuesta adquirida, pero de modo rápido y eficaz, sea o no reincidente el patógeno.

Los ojos de esa inmunidad innata son unas proteínas llamadas receptores Toll (TLR, o receptores de peaje), presentes en la superficie de los glóbulos blancos. Desde ahí detectan los elementos nocivos y transmiten la alarma al interior del leucocito para que este alerte a otras células, o directamente actúe sobre la amenaza. Los humanos disponemos de 10 tipos de TLR especializadas en bacterias, hongos, virus, etcétera. En nuestro símil serían centinelas capaces de detectar, sin reparar en el aspecto individual del sospechoso, su pertenencia a una organización criminal (los patrones de patogenicidad descritos por Charles Janeway, pionero en el estudio de la inmunidad innata, fallecido en 2003). El premiado Bruce Beutler ha investigado en especial el reconocimiento, por parte del centinela TLR4, del componente principal de la membrana de las bacterias Gram-negativas, causantes del choque séptico. Otros TLRs reconocen componentes de las bacterias-Gram positivas o de los virus.

Los insectos, sin inmunidad adquirida y con TLRs muy similares a los humanos, son un modelo rápido y sencillo para estudiar la inmunidad innata, y le han valido a Jules Hoffmann su premio Nobel. En los pasos de Hans Boman (fallecido en 2008), Hoffman identificó diversos péptidos (proteínas de talla pequeña) capaces de perforar la membrana de los patógenos. Estos péptidos pueden también obtenerse artificialmente por síntesis química y así estudiar a fondo su vía de actuación. En los humanos, constituyen la primera barrera química contra la infección, y su carencia se ha asociado a la enfermedad de Crohn, o su exceso a la psoriasis. Hace poco se ha descrito que el conocido efecto beneficioso del Sol para la tuberculosis se debe a que la activación de la producción de vitamina D aumenta a su vez la de un péptido que mata a la bacteria de modo tan diferente a los antibióticos clásicos que hace improbable la aparición de resistencia, lo cual le convierte en alternativa terapéutica en la lucha contra microbios resistentes.

El Nobel a Ralph Steinman premia su descubrimiento, en 1973, de las células dendríticas, nexo de unión entre inmunidad innata y adquirida. Esas células se encuentran en tejidos en contacto con el medio externo (mucosas, piel), la línea de frente a la invasión del patógeno, y mediante TLRs y otros receptores detectan al agresor y determinan qué respuesta requiere. En clave policial, las células dendríticas ostentarían funciones de centinela, de mensajeros al centro de mando (órganos linfoides), y de comisario jefe que coordina a las restantes células del sistema inmune y selecciona a las más idóneas.

En los últimos años, la manipulación de células dendríticas ha permitido generar inmunoterapias más eficaces, incluyendo ensayos de vacunación contra sida y cáncer, en este caso con poca eficacia, ya que las células tumorales parecen alterar a las dendríticas y neutralizar su efecto favorable. Con trágica ironía, las células dendríticas de Steinman, reeducadas en el laboratorio para combatir el cáncer pancreático que sufría desde hacía cuatro años, han acabado perdiendo la batalla frente a las tumorales, tan solo dos días antes de que se le concediese el Nobel.

Ángel L. Corbí y Luis Rivas son investigadores del Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC, en Madrid) y David Andreu, es catedrático de la Universidad Pompeu Fabra (Barcelona).