"Es sorprendente que funcionen tantos genes correctamente"

El genoma de cualquier organismo es como un enorme rompecabezas del que justo ahora se están empezando a colocar las primeras piezas. Y lo que se está viendo, como se sospechaba, es que la alteración de un único gen no siempre lleva a una malformación o a una enfermedad. Muchos de los genes identificados hasta ahora forman parte de grupos o familias, de modo que definen líneas de interacción biológicas que acaban ramificándose. Este parece ser el caso del gen PAX6, uno de los llamados genes maestros cuyo papel está considerado clave para la formación del ojo. En opinión de Verónica van Heyningen, investigadora de Genética Humana del Consejo de Investigación Médica de Edimburgo y la primera en identificar este gen, buena parte de las funciones de cualquier organismo están mediadas por largas secuencias de genes que interaccionan entre sí. Como consecuencia, un único gen puede estar implicado en más de un proceso patológico.Van Heyningen participó recientemente en las jornadas Genética y Ciudad organizadas por la Concejalía de la Ciudad del Conocimiento del ayuntamiento de Barcelona.

Pregunta. ¿Qué es el gen PAX6?

Respuesta. Por lo que hemos ido viendo, parece ser lo que llamamos un factor de transcripción, un gen que activa a otros en una larga cadena de reacciones y que tiene un papel relevante en los primeros estadios de formación del ojo.

P.¿Alteraciones de este gen provocan enfermedades de los ojos?

R. Sí. La más común es la aniridia, una rara enfermedad hereditaria que se caracteriza por la ausencia de iris. En algunos casos, sin embargo, algunos pacientes presentan un iris anormal y son frecuentes alteraciones en la córnea en forma de cataratas o glaucoma. Últimamente, y en trabajos con Drosophila, la mosca de la fruta, hemos visto que este gen también está implicado en el desarrollo de otras partes del sistema nervioso.

P. ¿Estamos hablando de un gen multifuncional?

R. Lo que creemos es que PAX6 y otros genes de características similares se han conservado a lo largo de la evolución, puesto que podemos encontrarlos en insectos, ranas, pollos o incluso en los humanos, y siempre con funciones muy similares. En todos estos animales se han observado grupos de genes, familias, que interactúan entre sí.

P. ¿Qué implica esa interacción?

R. Cada gen interactúa con otros muchos de forma que la función final depende a menudo del vínculo existente entre ellos. Es uno de los grandes paradigmas de la biología, ya que esta constatación permite definir un modelo de funcionamiento útil para distintos animales, sea cual sea su complejidad. Su hallazgo en la mosca puede dar respuesta a preguntas similares en seres humanos u otros organismos.

P. ¿Qué tipo de preguntas?

R. Las reacciones en cadena debidas a la interacción de genes definen mecanismos que suelen reproducirse en distintos modelos animales. Gracias a eso podemos llegar a identificar otros genes implicados en enfermedades degenerativas de los ojos, en el caso de PAX6, pero también de otras enfermedades como las neurodegenerativas o distintas formas de cáncer. Muchas de estas cuestiones se están solventando gracias al estudio del desarrollo embrionario de especies como el pez cebra, el pollo o la propia mosca. La traslocación o alteración del gen PAX6 en la mosca, por ejemplo, nos permite obtener animales con estructuras similares a los ojos en las alas o las antenas.

P. ¿Por qué se insiste tanto en el estudio del embrión?

R. En las fases tempranas del desarrollo hay muchos genes que interaccionan físicamente, de modo que las proteínas que expresan tambien interaccionan y participan en el control de otros genes. Para cumplir con su función deben actuar conjuntamente. Eso es válido para la formación del sistema nervioso, del cerebro y de otros órganos, e incluso para la segmentación del cuerpo. Y lo que importa no es tanto la alteración de un gen sino cómo se verá afectada la cadena de transmisión que lleva a la activación de otros genes y cómo esa afectación, junto con la influencia de factores ambientales, desencadena la aparición de un cáncer o de anormalidades del ojo. En cualquier caso, lo que es sorprendente no son las mutaciones en sí mismas, sino que tantos genes que interactúan entre sí funcionen correctamente.

P. Visto así, ¿continuá teniendo sentido hablar de genes maestros?

R. PAX6 está considerado el gen maestro en el desarrollo del ojo. Cuando este gen se expresa en la mosca en puntos donde no debería puede llegar a producir estructuras anormales pero similares a ojos. Eso mismo se ha visto en peces y en renacuajos. Lo que es importante, sin embargo, es que éste no es un gen único. Se han identificado varios en la formación del ojo. Ello puede implicar que trabajan en paralelo, de modo que cuando se da una alteración otro gen la amplifica o bien la corrige.

P. Dicho de otro modo, varios genes pueden ejercer la misma función, y a la vez, un gen tener varias funciones.

R. Así parece. Por eso ahora mismo estamos interesados en ver qué tipo de mutaciones se dan en PAX6. Podría darse el caso de que alteraciones de este gen desencadenaran también otros tipos de enfermedades, no sólo en el ojo. Las personas que padecen aniridia no suelen presentar alteraciones neurológicas, pero hemos visto en pruebas clínicas que, en realidad, su cerebro es ligeramente distinto al de las personas sanas.

También hemos comprobado que se da una pérdida en su capacidad para oler, con una reducción notable de parte del sentido del olfato. En otros grupos de pacientes se ha detectado también ciertos problemas de coordinación. Ninguna de estas alteraciones supone un obstáculo para el desarrollo de una vida normal, pero son indicativas de cómo un único gen puede intervenir en más de un proceso.