Descubiertas las células que inician la metástasis del cáncer

Metástasis es una palabra que provoca miedo porque en el 90% de los casos de muerte por cáncer se ha producido este proceso. Pero la mestástasis, por la que unas pocas células se desprenden del tumor y provocan otros en distintas partes del cuerpo, está más cerca de ser comprendido, al menos, en sus inicios. Un grupo de investigación liderado por el científico Salvador Aznar Benitah en el IRB de Barcelona, publica hoy en la revista Nature un estudio en el que identifica una proteína crucial para que las células tumorales puedan iniciar la metástasis. Se llama CD36 y podría mejorar el diagnóstico, revolucionar la terapia y hasta modificar nuestra dieta.

El grupo de Salvador Aznar es especialista en un tipo de células madre que están presentes en los tumores y cuyo papel es potenciar su crecimiento. Estudiando el comportamiento de estas células en muestras de carcinoma oral humano encontraron una subpoblación que apenas se dividía y que presentaba características muy similares a las de las células de la metástasis. Además, estas células mostraban un metabolismo muy elevado de las grasas, lo que llamó la atención de los investigadores.

Los científicos decidieron estudiar la proteína CD36, una molécula que transporta grasas y que está en la superficie de estas células. “Es la puerta de entrada de los ácidos grasos que provienen del medio exterior, de la dieta o de algún otro tejido”, comenta Aznar. Su grupo la ha encontrado en células metastáticas de otros tipos de tumores como el melanoma o el cáncer de mama luminal y, tras realizar análisis estadísticos en muestras de pacientes, también mostraron la presencia de esta proteína en carcinoma de ovario, de vejiga y de pulmón. Y lo más importante: cuando añadieron CD36 a células tumorales que no producen metástasis, estas empezaron a hacerlo.

Cuando se alimentó a los ratones con una dieta un 15% más rica en grasas, conocida como “dieta de cafetería”, cerca del 80%  tenía más metástasis y de mayor tamaño

Encontraron así las células que inician la metástasis. Un hallazgo que, en primer lugar, puede mejorar su diagnóstico. “Hemos añadido un marcador [en referencia a CD36] que nos permite purificar las poblaciones metastáticas a un nivel sin precedentes", afirma Aznar. "No creemos ni mucho menos que sea el único, pero este parece ser universal. A mayor nivel de CD36, mayor la probabilidad de que un tumor metastatice. No lo hemos probado en todos los tumores, pero sí en gran parte de los más comunes y en ellos hay una asociación directa entre la presencia de CD36 y un peor pronóstico en pacientes”.

Pero esto solo era el comienzo. Si CD36 es un transportador de grasas y está presente en varios tumores que metastatizan, ¿podría entonces una dieta rica en grasas provocar más metástasis? En el estudio, ratones inoculados con células tumorales y que siguieron una dieta normal presentaron metástasis en el 30% de los casos. Sin embargo, cuando se les alimentaba con una dieta un 15% más rica en grasas, conocida como “dieta de cafetería”, cerca del 80% de los ratones tenían más metástasis y de mayor tamaño.

Esta unión era tan directa que el grupo del IRB estudió qué tipo de grasas eran las más peligrosas. El ácido palmítico, un ácido graso de origen vegetal y componente principal del aceite de palma -presente en una gran variedad de comidas procesadas- demostró ser, con diferencia, el mayor inductor de metástasis. Añadir palmítico a cultivos de células tumorales durante tan solo 48 horas hacía que esas células fueran capaces de aumentar posteriormente la frecuencia metastática de un 50% a un 100% en ratones.

El ácido palmítico, un ácido graso presente en una gran variedad de comidas procesadas, demostró ser, con diferencia, el mayor inductor de metástasis

“Este estudio es muy novedoso", confirma Joan Seoane, director de Investigación Traslacional del Vall D'Hebron Instituto de Oncología (VHIO), y que no ha estado involucrado en él. ""Ya se había descrito que CD36 tenía relación con el metabolismo de los lípidos, pero esta es la primera vez que se ve que esta población de células tiene una capacidad metastática superior al resto de las células".

Pero la investigación también ha explorado un posible tratamiento de la metástasis. Puesto que CD36 es un transportador, impedir el paso de ácidos grasos a través del mismo podría bloquear el mecanismo e impedir el desarrollo de ese proceso. Esto se podía conseguir usando unas moléculas llamadas anticuerpos, que se unen con gran especificidad a otras proteínas. “Compramos todos los anticuerpos comerciales de CD36 y vimos que dos de ellos efectivamente son neutralizantes: no solo reconocen la proteína, sino que la bloquean y tienen un efecto antimetastático tremendo”, relata Aznar. En un 20%, la metástasis llegaba a desaparecer por completo. En el resto, se producía una reducción del 80%-90% del número de focos metastáticos, así como de su tamaño. Además, el tratamiento no muestra efectos secundarios intolerables, lo que abre un camino hacia la terapia en humanos.

El laboratorio ya ha solicitado la protección por patente de los resultados y ha comenzado una colaboración con la empresa inglesa MRC Technology, especializada en desarrollo de anticuerpos para uso clínico. Estos se probarán en ensayos clínicos en humanos y, si el resultado es positivo, podrían estar disponibles en un plazo de 5 a 10 años. Pero este estudio podría también apuntar otros tratamientos. “Quizá sea algo tan sencillo como modificar la dieta a los pacientes con tumores. Es algo que deberíamos explorar porque el coste para el sistema sanitario sería bajísimo”, indica Aznar. El problema es que es muy difícil conseguir financiación para un estudio que no está vinculado a un fármaco, sino a un cambio de dieta. “Tiene que ser una iniciativa académica porque muy pocas empresas tendrán interés en un ensayo de este tipo. La financiación tiene que venir de una entidad pública, cosa que lo complica mucho", explica Seoane.

El problema es que es muy difícil conseguir financiación para un estudio que no está vinculado a un fármaco, sino a un cambio de dieta

Sin duda, esta investigación puede tener un alto impacto en futuros estudios sobre metástasis. “Este trabajo es una excelente contribución al conocimiento actual sobre las células que originan las metástasis", comenta Joan Massagué, director del Memorial Sloan Kettering Cancer Institute en Nueva York, que tampoco ha participado en el estudio. "Vivimos un momento de inflexión en cuanto a definir la identidad y propiedades de dichas células, y esto demuestra la relevancia del metabolismo de grasas en las mismas. El impacto de este trabajo, como el de todos los de este tipo, se verá a través de estudios adicionales. Por ejemplo, el trabajo está basado casi exclusivamente en metástasis a nódulos linfáticos, que no son las más temibles”, añade.

Eso sí, estos estudios, desde hoy, tendrán más herramientas. En palabras de Gloria Pascual, primera autora del trabajo: “Ahora podemos obtener células de metástasis en el laboratorio. Esto nos permitirá rastrearlas y preguntar, por ejemplo, dónde se localizan en el tumor, dónde se anclan cuando se desprenden o por qué son tan sensibles a la grasa, entre muchas otras preguntas”. “En el fondo cuando empiezas a entender mejor cómo funciona algo empiezan a aparecer dianas. Ya hemos identificado una diana. Puede ser CD36 o pueden ser 30 cosas más” concluye Aznar.