En busca del talón de Aquiles del cáncer de mama más agresivo

Existen tumores de mama con puntos débiles que los hacen vulnerables a tratamientos personalizados (hormonales, por ejemplo). Pero hay otros, los llamados triple negativos (en torno al 20% de los casos), que, además de ser especialmente agresivos, carecen de marcadores específicos a los que dirigir la terapia y, por ello, tienen menos abordajes farmacológicos y peor pronóstico. Un estudio que publica Nature Communications describe un potencial talón de Aquiles en este tipo de neoplasias huérfanas de terapias personalizadas. Investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute (Inglaterra) han observado que el gen BCL11A se muestra especialmente activo en el desarrollo y progresión de estos tumores, lo que lo convierte en una atractiva diana a la que dirigirse para combatirlo.

“Es un trabajo interesante”, comenta Antonio Llombart, secretario de la Sociedad Española de Oncología Médica. “[El BCL11A] es un candidato prometedor”, añade.

Los tumores de mama triple negativos se definen por descarte, es decir, porque su crecimiento no está estimulado por estrógenos ni por progesterona (ambas son hormonas sexuales femeninas). Tampoco por una expresión amplificada de la proteína HER2 (que aumenta la capacidad de desarrollo y división del tejido neoplásico). Es decir, es un tumor negativo a estos tres marcadores, y a ello debe su nombre. De esta forma, los triple negativos no responden a la hormonoterapia, ya sea el tamoxifeno o los inhibidores de la aromatasa. O al trastuzumab, un anticuerpo monoclonal que combate la sobreexpresión del gen HER2.

Ello implica que entre el arsenal terapéutico que existe para combatir a este tumor especialmente complejo no hay tratamientos que ataquen selectivamente a mecanismos biológicos concretos (misiles de precisión teledirigidos contra la producción hormonal o de HER2), sino que hay que limitarse al armamento convencional, como la quimioterapia (que sigue siendo la columna vertebral de los tratamientos contra el cáncer) o la radioterapia.

Aunque quizás esta orfandad tenga los días contados. “Hemos identificado un gen [el BCL11A] implicado en el cáncer de mama más difícil de tratar que nos podrá ayudar a buscar nuevos tratamientos dirigidos”, explica Carlos Caldas, director de la unidad de investigación en cáncer de mama de la Universidad de Cambridge y uno de los firmantes del artículo.

Los triple negativos no responden a la hormonoterapia, ya sea el tamoxifeno o los inhibidores de la aromatasa. O al trastuzumab, un anticuerpo monoclonal que combate la sobreexpresión del gen HER2

Los investigadores recorrieron dos caminos hasta llegar a los resultados que recogen en el artículo. Uno es epidemiológico y tiene que ver con la fase de búsqueda e identificación del gen. En un grupo de 3.000 pacientes con cáncer de mama se realizó una criba de candidatos a convertirse en dianas terapéuticas en estos tumores y dieron con el BCL11A. Al centrar el foco en el gen vieron que se sobreexpresaba en el 80% de las mujeres con estas neoplasias.

El segundo camino fue la fase de experimentación en el laboratorio. En un primer trabajo los investigadores añadieron un gen BCL11A sobreexpresado en células de ratones y humanas, y observaron que se transformaban en células cancerígenas. En otro, redujeron la actividad del gen en tres muestras de células cancerígenas del tipo triple negativo y el tumor perdió agresividad. Y en un tercer experimento comprobaron que al inactivar el BCL11A ningún ratón desarrolló tumores en las glándulas mamarias frente al grupo de control que sí presentó neoplasias.

La conclusión de todo ello es que, para los responsables del trabajo, el BCL11A es como un “fuerte candidato” para el desarrollo de un posible tratamiento personalizado en los triple negativos.

"En todo caso, habrá que estudiar el mecanismo de acción [que vincula la actividad del gen con el desarrollo del tumor] para poder desarrollar terapias personalizadas contra este tipo de cáncer", advierte Antonio Llombart, miembro del Grupo Solti de investigación en cáncer de mama. Este oncólogo también añade que entre los triple negativos, al tratarse de descartes de otros tumores, existe cierta heterogeneidad por lo que habrá que determinar en cuáles de ellos es más eficaz inhibir la expresión del BCL11A y en cuáles no lo está tanto.

Con todo, no le resta relevancia. "Es un trabajo muy interesante", insiste. Y además, hay un aspecto especialmente positivo relacionado con el BCL11A. Este gen participa en otros tumores, como algunos linfomas, y ya hay fármacos en desarrollo para regular su actividad, lo que podría acortar los plazos a la hora de contar con terapias.