Corazones de laboratorio

Primero te ignoran, luego se ríen de ti, después te atacan; entonces has ganado". Esta frase de Mahatma Gandhi la repite a menudo Doris Taylor, según un investigador próximo a esta bióloga que el año pasado sorprendió a todos al anunciar la creación de un corazón bioartificial de rata. Como su nombre indica, este órgano fabricado en el laboratorio es un híbrido mitad biológico, mitad artificial. Y lo más sorprendente es que este engendro latía como un corazón vivo.

A los científicos les maravilla mucho más la propia naturaleza que los avances científicos, que suelen ser previsibles. Y lo que había hecho Doris Taylor, directora del Centro de Reparación Cardiaca de la Universidad de Minnesota (Estados Unidos), era en cierto sentido dejar obrar a la naturaleza en el laboratorio para construir un corazón prácticamente de la nada, a partir de un puñado de células. Su idea de producir órganos para trasplante resulta increíble, pero tiene toda la lógica científica.

Taylor: "necesitamos dos años para ver publicado el trabajo. es algo tan novedoso que desafiaba a los demás investigadores"

Fernández-avilés: "puede parecer ciencia-ficción, pero no lo es.se conseguirá"

Rafael Matesanz: "aún hay muchas cuestiones que resolver"

Los biólogos están todavía muy lejos de entender cómo se desarrolla un ser vivo, ya sea un ratón de laboratorio o una persona. El crecimiento de un embrión, que ya se ha podido ver en espectaculares imágenes, es un alarde de ingeniería de precisión: las células se multiplican, se especializan y van dando forma a los diferentes órganos y sistemas. Pero a ningún científico se le pasaría por la cabeza la idea de recrear este proceso en un laboratorio, ni siquiera para crear un solo órgano. Sencillamente, porque está fuera de su alcance.

Pero las células madre han excitado la imaginación. Se denominan así porque tienen capacidad de diferenciarse en los 200 tipos celulares que hay en el organismo y, en teoría, pueden ayudar a reparar y regenerar cualquier tejido dañado. Pero utilizarlas para crear un órgano completo es otra cosa. Si al menos se tuviera un molde, un andamiaje que guiara el crecimiento de las células madre… Pues ésta es la feliz idea que tuvo Doris Taylor hace unos años. Se puso manos a la obra para descelularizar un corazón de cadáver de rata utilizando detergentes enzimáticos, hasta despojarlo de todas sus células, y quedarse sólo con la matriz o andamiaje extracelular. Después sembraría esta matriz con células madre y cardiacas de otras ratas para ver si eran capaces de reconstruir el órgano.

¿Cómo es posible quitarle a un corazón todas sus células hasta quedarse sólo con una especie de esqueleto mineral? El equipo de Taylor aprovechó el sistema vascular del corazón (arterias y venas coronarias) para crear un circuito cerrado de lavado en el que introdujo un líquido detergente que literalmente disolvió todas las células. Una vez comprobado que no había rastro de núcleos celulares ni apenas ADN, se utilizó el mismo circuito para repoblar el corazón con células nuevas que, milagrosamente, sabían lo que tenían que hacer para reconstruir un corazón con sus cuatro cámaras, sus válvulas y sus vasos sanguíneos.

A los cuatro días de la repoblación, los investigadores pudieron observar a simple vista que este minúsculo corazón de una rata muerta empezaba a contraerse. "Al ver las primeras contracciones nos quedamos sin palabras", recuerda uno de los investigadores, Harald C. Ott, que trabaja actualmente en el hospital General de Massachusetts, en Boston (EE UU). Y a los ocho días, este corazón bioartificial estimulado eléctricamente demostró poseer una mínima capacidad de bombeo.

El equipo de Doris Taylor había dado un paso importante hacia la creación de órganos bioartificiales y se dispuso a publicar el experimento. Pero no fue fácil. "Empezamos en 2005 y empleamos un año desde que descelularizamos el primer corazón de rata hasta que logramos un corazón con capacidad de latir en el laboratorio, pero necesitamos otros dos años para verlo publicado", explica Taylor. La comunidad científica no se enteró de este avance hasta el 13 de enero de 2008, a través de la edición en Internet de la revista Nature Medicine, una de las más prestigiosas.

Aunque algunos científicos habían trabajado durante años en desarrollar piezas o corazones completos, mecánicos o bioartificiales, el enfoque de Taylor era radicalmente nuevo y ambicioso. ¿Por qué se tardó tanto tiempo en aceptar la publicación de este experimento? "Creo que fue porque era algo muy novedoso. Desafiaba a los demás investigadores de este campo y les planteaba grandes interrogantes", responde Taylor. Pero "el peso de las pruebas era alto", añade.

Dar este primer paso para desarrollar órganos para trasplante sin donante tiene, sin duda, sus riesgos. Ignorar la novedad, reírse de ella, atacarla. La frase de Gandhi ha debido de estar muy presente durante estos años en la mente de Doris Taylor. ¿En qué punto se encuentra ahora? "Creo que estamos en el principio de la victoria", afirma. Y recuerda: "Hemos logrado ya algo que nadie pensaba que fuera posible".

Como prueba, en la página web de esta investigadora de la Universidad de Minnesota (www.stemcell.umn.edu/stemcell/faculty/Taylor_D/home.html) hay colgado un vídeo que explica todo el proceso y en el que puede verse cómo palpita y se contrae un minúsculo corazón de rata.

Sin embargo, un año y medio después de que los resultados de su experimento vieran la luz, ningún otro equipo de investigadores del mundo lo ha reproducido para confirmar sus hallazgos. Ciertamente, tampoco nadie los ha desmentido. Pero las reglas de juego de la investigación dicen que para dar por bueno un experimento debe ser replicado por otro equipo. Así ha ocurrido, por ejemplo, con otro de los recientes avances en este campo: la reprogramación de una célula adulta para convertirla en célula madre (las llamadas células pluripotentes inducidas o IPS). Su indudable éxito se deriva de que apenas un año después del logro varios equipos habían validado el hallazgo.

Aunque el experimento de Doris Taylor sigue sin ser confirmado ni desmentido, la propia investigadora afirma que "varios laboratorios en todo el mundo han empezado a repetir los estudios o ampliarlos para ir más allá". Y añade: "Conocemos a grupos que están trabajando en órganos bioartificiales como el riñón, el hígado y el propio corazón. Nosotros mismos estamos ampliando las investigaciones a otros órganos".

Taylor dice haber desarrollado con esta técnica hígados, páncreas y riñones bioartificiales, y está convencida de que es posible fabricar cualquier órgano sólido que tenga circulación de sangre. Si esta investigadora empezó por el corazón y no por otro órgano es porque "llevaba estudiando el corazón más de 25 años", dice. "Lo conozco bien y al menos sabía por dónde empezar. Además, teníamos la confianza de que si funcionaba sabríamos reconocerlo y cómo medirlo".

De hecho, muchos creen que el corazón no es ni mucho menos el modelo más sencillo, y que es más fácil desarrollar otros órganos como el hígado o el páncreas, que no tienen una arquitectura tan compleja, y especialmente aquellos cuya forma es prácticamente la de un tubo, como puede ser el intestino o la tráquea.

Hace poco más de un año, el 12 de junio de 2008, se realizó precisamente el primer trasplante de tráquea documentado en la bibliografía médica internacional. El injerto se había obtenido utilizando una técnica similar a la de Doris Taylor: tras lavar una tráquea de cadáver con un detergente enzimático, el tubo resultante fue trasplantado a una paciente una vez repoblado con células madre y epiteliales de la enferma. El trasplante de este órgano bioartificial, realizado en España por Paolo Macchiarini, jefe de cirugía torácica del hospital Clínico de Barcelona, ha sido un éxito y ha demostrado que aporta una gran ventaja respecto a los trasplantes de donante: no necesita administrar inmunosupresores porque no produce rechazo.

Pero un tubo tapizado de células como la tráquea es algo mucho más sencillo que un corazón, que tiene cuatro cámaras que se contraen de forma sincronizada como respuesta a impulsos eléctricos. "Producir injertos bioartificiales a partir del intestino, la tráquea, la laringe y otras estructuras tubulares es mucho más fácil que crear un órgano completo", asegura Macchiarini. "El corazón bioartificial lo veo francamente lejano".

Y otro detalle muy importante: se trata de un órgano vital. "El corazón no es probablemente el modelo más adecuado para desarrollar un órgano bioartificial", reconoce también Rafael Matesanz, coordinador nacional de la Organización Nacional de Trasplantes (ONT).

Si alguien tiene una visión global del presente y el futuro de los trasplantes, ése es Rafael Matesanz, creador hace 20 años de la ONT, un modelo de organización imitado en todo el mundo. Cuando Doris Taylor estuvo en Madrid el pasado abril para presentar los últimos resultados de sus investigaciones, Matesanz no se quiso perder la cita. "Es algo totalmente nuevo y diferente", dice sobre la línea de trabajo de Taylor. Y reconoce que "tiene lógica científica" y que "puede abrir una nueva etapa" en el trasplante de órganos. "Sería muy bueno que algún día pudiera ser posible, pero antes hay muchas cuestiones que resolver".

Hasta los más apasionados defensores del trabajo de la investigadora de Minnesota admiten que esta línea de investigación presenta todavía muchas incógnitas y limitaciones. Para Francisco Fernández-Avilés, jefe de servicio de cardiología del hospital Gregorio Marañón de Madrid, la más inmediata es comprobar si es posible reproducir el modelo en corazones grandes. "El tamaño aquí es muy importante. No es lo mismo regenerar un corazón de ratón, que pesa sólo dos gramos, que el de un cerdo, que pesa entre 200 y 300 gramos y es el modelo experimental más parecido al humano, o el de una persona, que pesa más todavía", señala Fernández-Avilés, que ha seguido el trabajo de Doris Taylor desde el principio y perfila con ella puentes de colaboración.

Otra de las cuestiones pendientes de resolver es la capacidad de bombeo del nuevo corazón, a todas luces insuficiente para bombear la sangre de un animal vivo. "Todavía no hemos alcanzado una capacidad normal de bombeo, pero nuestros experimentos están funcionando cada vez mejor", señala Doris Taylor. La propia investigadora reconoce que tampoco han sido capaces de reconstruir todas las estructuras de un corazón: "No sabemos todavía cómo crear el sistema de conducción en los nuevos corazones". Para Fernández-Avilés, la clave de la regeneración celular es la matriz extracelular.

Ya se sabía que disponer de un armazón tridimensional facilita la reconstrucción o reparación de tejidos y órganos con una elevada capacidad regenerativa, como puede ser la piel o los huesos. Pero lo que muestra el experimento de Doris Taylor es que esa matriz también es esencial para regenerar un órgano como el corazón.

La matriz es un esqueleto básicamente mineral, un armazón de materia inerte que hay entre las células. Podemos imaginarla como una compleja tela de araña microscópica que sostiene las células del corazón en una determinada configuración espacial. Y este andamiaje parece ser fundamental para la reconstrucción de un corazón a partir de una siembra de células madre.

"La matriz", dice Fernández-Avilés, "parece tener dos efectos importantísimos: un efecto espacial, en el sentido de que marca el camino que han de seguir la células madre, y un efecto biológico, de estimulación de la proliferación de esas células".

Lo que quiere decir este cardiólogo es que la matriz no es totalmente inerte, que conserva señales bioquímicas que no han sido eliminadas con los detergentes y que estas señales orientan el crecimiento y diferenciación de las células madre en el corazón. Estas sustancias (factores de crecimiento y otras moléculas no bien conocidas) son parte del misterioso lenguaje molecular que explica el desarrollo de un ser vivo.

Hasta hace una década se pensaba que todos los órganos tenían capacidad de regenerarse, con la excepción del cerebro y el corazón. Una vez alcanzada su madurez, estos dos órganos ya no podían reemplazar sus células muertas. Pero este dogma científico se vino abajo hace una década, cuando se descubrió que el cerebro mantiene una pequeña capacidad de regeneración neuronal, y se derrumbó definitivamente unos años después, cuando se comprobó que en el corazón ocurría algo parecido.

Hoy se sabe que el corazón es un órgano que se regenera continuamente. Se calcula que a lo largo de la vida se han renovado al menos el 50% de sus células. Esta renovación natural es muy activa en los jóvenes, que cambian cada año el 2% de sus células cardiacas, pero también existe incluso en las personas mayores de 70 años, aunque sólo reemplazan el 0,2% de sus células cardiacas. En consecuencia, han empezado a plantearse terapias celulares para tratar el infarto y otras enfermedades cardiacas. "La cardiología ha dejado de ser una especialidad mecánica y eléctrica y empieza a ser una especialidad biológica", resume Fernández-Avilés.

A pesar de que la lógica científica pueda estar de su parte, cuesta imaginar la idea de regenerar un corazón completo y funcional en el laboratorio apto para el trasplante. "Puede parecer ciencia-ficción, pero no lo es", asegura Fernández-Avilés. "Estamos lejos todavía, pero se conseguirá sin ningún género de dudas. El desarrollo de esta línea de investigación derivará antes o después en la obtención de corazones bioartificiales completos, determinadas partes del corazón u otros órganos", afirma.

Lo peor que puede pasar, según este cardiólogo, es que el camino sea extremadamente largo. Pero está convencido de que en este camino la ingeniería tisular producirá más pronto que tarde aplicaciones clínicas importantes. "Quizá podamos disponer antes de una década de válvulas cardiacas, venas, arterias o injertos varios fabricados a medida", especula. "Serían prótesis de cadáver humano inertes y repobladas con las células del paciente receptor, que no producirían rechazo".

Las células madre están despertando tantas esperanzas que muchas voces piden moderación a la hora de ilusionar a los pacientes para que no pase lo que pasó a principios de la década de 1990 con la terapia génica, que no respondió a las expectativas creadas. Para Macchiarini, que trabaja actualmente en el desarrollo de un pulmón bioartificial, es un error ilusionar a los pacientes con inciertas expectativas de órganos bioartificiales.

"Es más oportuno poner énfasis en las posibilidades de la terapia celular para prevenir o tratar algunas enfermedades en una fase precoz que en el desarrollo de órganos bioartificiales para trasplante", afirma este cirujano italiano afincado en España. Y pone como ejemplos clínicos reales la terapia con células madre para tratar la necrosis de la cabeza del fémur, las quemaduras o las úlceras de los diabéticos. "Los órganos bioartificiales son el futuro de la investigación básica, mientras que la terapia celular es el futuro de la clínica", resume.

Además, si el corazón bioartificial fuera ya una realidad, su utilización tampoco sería fácil. "Siempre es complicado empezar una nueva terapia cuando existe un tratamiento estándar que funciona, como en este caso el trasplante cardiaco de donante", señala Matesanz. El coordinador nacional de la ONT recuerda que la demanda de trasplantes de corazón ha disminuido y que, al menos en España, apenas hay pacientes en lista de espera. Esto ocurre porque "ahora se trata la insuficiencia cardiaca mejor que antes y hay menos pacientes para los que está indicado el trasplante de corazón".

"Los órganos bioartificiales son probablemente el futuro, pero van a pasar muchos años hasta que podamos hablar de trasplantes de órganos sin donante", reflexiona Rafael Matesanz. "De momento, dependemos de la donación".