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Reportaje:BIOLOGÍA | Después del genoma

El gran reto de descifrar el genoma

La biología necesita la física, la ingeniería y la informática para comprender el 'libro de la vida'

La publicación esta semana de los dos primeros análisis de la secuencia genética completa del ser humano representa la culminación de una tarea, por un lado, y el inicio de una larga etapa de trabajo, por el otro. La información, adelantada el domingo pasado en Internet por las revistas Science y Nature, es fruto del trabajo de dos equipos, el consorcio público internacional y la empresa Celera Genomics. Es todavía sólo un borrador de trabajo que debe pulirse, pero ya muchos equipos científicos se preparan para atacar este libro de la vida -un diccionario- con las herramientas disponibles en otras disciplinas y con el cambio de mentalidad necesario para avanzar en su comprensión.

Imagine que se descubre un libro antiguo en una cueva desierta. Sintetiza todo el conocimiento desde la antigüedad clásica en un inmenso texto sobre el significado de la vida. Pero resulta que está escrito en un código que nadie sabe descifrar. Está salpicado de palabras en griego antiguo que resultan familiares, pero la mayor parte del libro contiene palabras que nadie ha visto jamás y cuyo significado es desconocido.

Los lingüistas se dan cuenta no sólo de que las palabras son desconocidas, sino también de que su significado depende del contexto. No es posible hacer una traducción palabra por palabra. No se puede descodificar prácticamente nada sin comprender la sintaxis y la estructura del idioma. ¿Se considerará que el hallazgo es un hito en la historia de la humanidad, o el comienzo de una larga y ardua tarea? Esta situación es semejante a la aparición del primer borrador (casi) completo del genoma humano. Por supuesto, la publicación de este mapa tiene un profundo significado simbólico. No se trata de un libro que se pueda leer de principio a fin, si uno quiere entender lo que dice.

Revolución biológica

Ha llegado la hora de empezar a considerar el genoma como una matriz o como una red de la que surge la vida, como el arte y la cultura surgen en la sociedad. Lo que la descodificación del genoma humano simboliza realmente es el advenimiento de una era en la que se necesitarán nuevas formas de pensamiento en la biología. No permite comprender lo que significa ser humano, sino que pone de manifiesto la enormidad de la aspiración. La auténtica revolución en la biología celular no reside en la descodificación de los genomas, sino en la observación de los patrones de actividad genética y la interacción en estas secuencias. El genoma no tiene una narrativa: no es más que un diccionario.

Es posible leer las historias de la célula gracias a las micromatrices de ADN, o microprocesadores genéticos. 'La capacidad de observar el comportamiento de muchos genes a la vez es el principal beneficio inmediato de la secuenciación del genoma', dicen Patrick Brown y David Botstein (Universidad de Stanford, EE UU). Eso, añaden, 'será el sello de la investigación biológica posterior al genoma'.

Normalmente, una célula tiene miles de genes activados en cualquier momento, y sus respuestas ante distintas situaciones conllevan complejos patrones de activación y desactivación. No es que active uno o dos genes para una tarea, y después los vuelva a desactivar cuando la haya concluido. Pero la biología carece de un marco teórico para describir este tipo de situación. Según Drew Endy y Roger Brent (Instituto de Ciencias Moleculares de Berkeley, California) 'en la biología molecular y celular no es muy frecuente encontrar teorías compactas y elegantes del tipo que es habitual en la física. Más bien, las explicaciones de los fenómenos normalmente se expresan en narrativas de un lenguaje natural que describen las interacciones de grandes cantidades de entidades moleculares distintas'.

Conceptos de física

Puede que para hacer algún progreso los biólogos tengan que importar algunos conceptos desarrollados en física. Endy y Brent tienen razón en que muchas veces los físicos buscan teorías 'compactas y elegantes'. Pero eso no significa necesariamente que los sistemas que estudian sean sencillos. Los físicos han diseñado teorías sobre el comportamiento de grandes números de moléculas, por ejemplo en líquidos y en gases.

Ahora se está demostrando que algunas de estas ideas resultan útiles para comprender el comportamiento de entidades más complejas e impredecibles: las bandadas de aves, los peatones y los mercados económicos. Cuando se relacionan grandes cantidades de esos agentes, las idiosincrasias individuales pueden estar sumergidas bajo los modos colectivos del comportamiento en grupo, sorprendentemente fuertes ante circunstancias cambiantes.

Los genes y las proteínas serán un desafío aún mayor, dado que no se mueven ni se relacionan de forma aleatoria, sino en parejas y equipos selectivos. La química ofrece otro grupo de herramientas que pueden dar una nueva perspectiva a la biología celular. Algunos procesos químicos de los sistemas no vivos son casi tan confusos y complicados como los bioquímicos, pero eso no ha evitado su captura en modelos informáticos.

Algunos biólogos están empezando a desarrollar modelos comparables de los procesos de las células, en los que muchas proteínas catalizan una amplia gama de reacciones químicas. La importancia relativa de los distintos procesos del programa puede decaer y fluir a medida que los genes se activan para producir determinadas proteínas, o se vuelven a desactivar. Al Gilman (Centro Médico Southwestern de la Universidad de Tejas, EE UU) busca una tal perspectiva trazando el modelo de comportamiento de células completas.

Otros se fijan en la ingeniería. La maquinaria de la célula es no lineal. Un acontecimiento celular no desemboca simplemente en otro; hay veces que un proceso puede afectar a la causa que lo desencadenó. En términos de ingeniería, hay retroalimentación, la clave para mantener un estado estable ante un entorno cambiante. Si los niveles de azúcar en sangre se elevan, el cuerpo empieza a fabricar insulina, cosa que desencadena el almacenamiento de azúcar. Pero este proceso se detiene cuando el azúcar en sangre alcanza el nivel correcto: hay retroalimentación entre concentraciones de azúcar y producción de insulina. Para describir este tipo de autorregulación en ingeniería se han desarrollado herramientas matemáticas, como la teoría de control y la teoría de sistemas. Los biólogos están buscando la forma de aplicar esos conceptos a la célula.

Leland Hartwell (Centro del Cáncer Fred Hutchinson de Seattle, EE UU) afirma: 'Para describir las funciones biológicas necesitamos un vocabulario que contenga conceptos como amplificación, adaptación, fortaleza, aislamiento, corrección de errores y detección de coincidencias. El lenguaje más eficaz para describir se derivará de las ciencias sintéticas, como la informática o la ingeniería'.

La informática será una herramienta vital. Los físicos han llevado el arte de la simulación informática hasta el refinamiento; si se pueden hacer simulaciones del mundo, ¿por qué no hacerlas del microcosmos de la célula? Es un inmenso desafío, pero Leroy Hood, uno de los inventores de la secuenciación genética automatizada, cree que puede lograrse. Ha constituido en Seattle el Instituto para la Biología de Sistemas para unir la biología celular con la informática.

El equipo de Hood traba en algoritmos informáticos que simularán a una célula virtual que se pueda reproducir. El objetivo es poder predecir en todo el genoma los cambios de la actividad genética que acompañan a las variaciones en la función celular.

Los biólogos van a tener que construir una nueva biología. Desde que en los años sesenta se descifró el código genético, la biología molecular ha sido una ciencia cualitativa, dedicada a investigar y clasificar las moléculas de la célula como los zoólogos victorianos catalogaban las especies. El genoma humano marca la culminación de ese esfuerzo. Ahora se necesitan modelos y teorías que ayuden a lograr que la inmensa fortuna de datos que han amasado cobre sentido.

La proteómica es la próxima frontera

Ahora que ya está trazado el mapa del genoma humano, es hora 'de asumir perspectivas globales ante los procesos biológicos: lecturas simultáneas de todos los componentes', dice Eric Lander (Instituto Whitehead de Investigación Biomédica de Cambridge, EE UU). La tecnología para hacerlo son las matrices de ADN o chips genéticos, que permiten a los investigadores controlar de forma simultánea la expresión de todos los genes del genoma de una célula, incluso cuando no se conoce la función de esos genes. Lo que realmente cuenta es la cantidad de proteínas: son las moléculas que hacen todo el trabajo. Y algunos genes codifican más de un tipo de proteína, dado que generalmente las proteínas se ven modificadas químicamente después de haber sido expresadas a partir del ARN (la molécula intermediaria entre el ADN y las proteínas). Puede haber hasta tres veces más tipos de proteínas que de genes en las células humanas. Así, algunos investigadores empiezan a desarrollar matrices para medir directamente las cantidades de distintas proteínas que hay en una célula. Estas matrices de proteínas serán una herramienta básica para la proteómica, que se centra en las proteínas en lugar de en los genes. Pero es más difícil seguir el rastro de las proteínas. Una perspectiva consiste en fabricar anticuerpos a medida que reconozcan cada proteína y se fijen a ella en la célula, y posteriormente atar los anticuerpos a un chip. La proteómica es la próxima frontera para los biólogos especializados en recopilación de datos, dice Ian Humphery-Smith, bioquímico de la Universidad de Utrecht. 'Ha llegado el momento de lanzar un Proyecto del Proteoma Humano'.

* Este artículo apareció en la edición impresa del Miércoles, 14 de febrero de 2001

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