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Sexo, drogas y 'rock and roll': modelos de ordenador para el descubrimiento de nuevos fármacos

El mayor deseo de muchos de nosotros cuando sufrimos un resfriado común, como el de quienes padecen enfermedades más graves, podría resumirse en la canción del grupo de los ochenta Huey Lewis and The News: "... Quiero una droga nueva que no me enferme, que no me haga estrellar mi coche ni me haga sentirme con un espesor de un metro...". Pero descubrir nuevas drogas es una tarea muy difícil y cara.

Un estudio reciente calcula que se necesitan entre 500 y 2.000 millones de dólares (entre 367 y 1.470 millones de euros) para sacar un nuevo medicamento al mercado. El gigante farmacéutico Pfizer, por ejemplo, invirtió más de 1.000 millones de dólares (735 millones de euros) en la investigación y el desarrollo de su fármaco estrella contra el colesterol, Lipitor. Además, un fármaco prometedor puede acabar desechado incluso después de llegar a las pruebas clínicas con voluntarios humanos, con un coste inmenso para la compañía farmacéutica que lo ha desarrollado. Por eso, las empresas están tratando de reducir el riesgo de bancarrota mediante el uso de modelos teóricos de ordenador para el desarrollo de fármacos en vez de malgastar recursos y dinero en el mundo real.

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Antes de describir estos métodos, es importante entender cómo actúan las drogas. En términos estrictos, un fármaco es una pequeña molécula que interfiere en el funcionamiento de otras moléculas -casi siempre proteínas- interactuando con ellas y modulando su actividad nociva, hasta restablecer nuestra salud. Las proteínas son como candados; su estructura tridimensional específica hace que sólo puedan interactuar con sustancias que encajen exactamente con ellas, las llaves. Los modelos de ordenador pueden ser útiles para desentrañar la estructura tridimensional del candado y encontrar la llave apropiada en la montaña de drogas posibles.

Determinar de modo experimental la estructura tridimensional de una proteína puede ser una tarea difícil y lenta. Por suerte, los ordenadores pueden ayudarnos. La estructura tridimensional de la proteína la determina la secuencia de sus componentes, los aminoácidos, que están unidos como las perlas de un collar. Cada secuencia específica de aminoácidos produce una estructura tridimensional concreta. A diferencia de lo que cuesta identificar la estructura tridimensional, determinar la secuencia de aminoácidos de una proteína es una labor sencilla.

Imaginemos que tenemos la secuencia de aminoácidos de una proteína que constituye una diana prometedora y queremos predecir su estructura. Si conocemos la estructura de una proteína con una secuencia de aminoácidos similar, podemos utilizar esta información para deducir la estructura que buscamos. Hoy en día lo hacemos introduciendo la secuencia de aminoácidos en un programa de ordenador. El programa compara la secuencia con las secuencias de otras proteínas cuya estructura ya conocemos y, después de varios cálculos, nos ofrece la forma de la proteína diana.

En mi laboratorio del Departamento de Ciencias Bioquímicas de la Universidad de Roma-La Sapienza, hemos aplicado estas técnicas a la predicción de la estructura de varias proteínas que podrían ser importantes para el desarrollo de agentes terapéuticos, incluidos fármacos que podrían servir para tratar tumores, infecciones, malaria y enfermedades neurodegenerativas.

Una vez que hemos encontrado el candado, ¿cómo encontramos las llaves? Las llaves están almacenadas en enormes bases de datos de posibles moléculas candidatas para crear fármacos que llamamos archivos virtuales. Se pueden utilizar unas técnicas informáticas denominadas "métodos de exploración virtual" para encontrar, entre todos esos compuestos, el que encaja exactamente con el candado, la proteína que nos interesa.

La exploración experimental de cada una de las moléculas del archivo podría durar fácilmente toda una vida. Por suerte, una vez más, los ordenadores pueden ocuparse del trabajo sucio y hacer una criba entre todas las posibles llaves. Si todo va bien, acabamos con un hit: una pequeña molécula capaz de unirse a una proteína diana que nos interesa desde el punto de vista terapéutico e interferir en su comportamiento. Sin embargo, de ahí al desarrollo de un nuevo fármaco hay un camino lleno de trampas y obstáculos, y que demasiadas veces termina con el triste estribillo de la canción de The Verve: "Las drogas no funcionan". De hecho, uno de mis estudiantes de doctorado, que está probando en la actualidad algunos tratamientos posibles para la enfermedad de Parkinson identificados por modelos de ordenador, se pasea de vez en cuando tarareando esta canción...

Aun así, existen algunos grandes triunfos en el descubrimiento de fármacos. Un ejemplo de éxito (y de casualidad) asombroso es el de uno de los fármacos más vendidos de la historia, Viagra. Era un fármaco diseñado para aliviar los síntomas de la angina de pecho y curar la tensión alta. Las primeras pruebas clínicas indicaron que el medicamento tenía escaso efecto sobre la angina pero que podía provocar un efecto secundario interesante: ¡la erección del pene! De modo que, para algunos ancianos afortunados, su sueño sí se hizo realidad.

Así pues, si está usted en la cama con un resfriado terrible y la sola compañía de su ordenador, no se olvide de que por ahí hay alguien muy activo que está empleando los ordenadores para diseñar fármacos que le permitan dejar de sonarse la nariz.

Alessandro Paiardini, Universidad de Roma-La Sapienza, institución miembro de la plataforma para promover el talento y difundir las ideas más innovadoras Atomium Culture

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