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El medicamento estaba destinado a salvarles la vida, pero los niños morían

Un tratamiento contra el cáncer infantil que se demostró poco eficaz y peligroso inundó el mundo pese a las alarmas de expertos e investigadores, debido a la falta de controles y a la imposibilidad de muchos países de costear otros fármacos más fiables

El medicamento estaba destinado a salvar vidas de niños. En cambio, los pequeños se mueren
Evangeline Gallagher para TBIJ

Emily notó los bultos por primera vez mientras peinaba a su hija de un año y medio. Faltaba una semana para Navidad, y ella y su marido habían llevado a sus hijos a ver a la familia. La pequeña, Isadora, había tenido fiebre y estaba apática, sin ganas de jugar ni de tomar el biberón. Las protuberancias se concentraban en la nuca de la niña y eran del tamaño de una judía pequeña. Algo iba muy mal. En el centro de urgencias, el médico encontró más bultos bajo los brazos y en las ingles de Isadora, e instó a Emily a que la llevara al hospital lo antes posible.

Isadora, la hija de Emily, fue una de los aproximadamente 3.000 niños de Brasil a los que se diagnosticó leucemia linfoblástica aguda en 2017.
Isadora, la hija de Emily, fue una de los aproximadamente 3.000 niños de Brasil a los que se diagnosticó leucemia linfoblástica aguda en 2017.Rosa Furneaux (TBIJ)

De vuelta a Porto Alegre, en el sur de Brasil, la madre vio que los doctores sometían rápidamente a su hija a pruebas médicas. Los bultos habían aumentado de tamaño. Aquella noche, Isadora estaba tendida a su lado en una camilla cuando un médico le dio la noticia. Isadora tenía una forma agresiva de leucemia, un cáncer que afecta a los glóbulos blancos.

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es el cáncer más corriente en niños e Isadora era uno de los alrededor de 3.000 pequeños a los que se les diagnosticó esta enfermedad en 2017 en Brasil. El tratamiento sería duro: un cóctel de quimioterapia que dejaría a la niña escuálida, vomitando y en estado letárgico. Un oncólogo describió el proceso como un arte: matar prácticamente a la enferma sin matarla del todo.

Isadora, que era un bebé lleno de vida, empezó a sufrir los efectos secundarios. Emily encontraba esperanza en la idea de que, aunque los fármacos estaban enfermando a su hija, también la estaban curando.

Vídeo: Marcelo Curia | Kat Pirnak

Uno de los componentes quimioterapéuticos más importantes de la mezcla administrada a Isadora era la asparaginasa. El fármaco impide que las células cancerosas se dividan y se multipliquen. Sin él, las posibilidades de supervivencia de los pacientes se reducen drásticamente. Pero en Brasil el preparado ya estaba en el centro de un escándalo nacional. Emily no sabía que su hija iba a ser la última niña del hospital en recibir una marca en particular llamada Leuginase. Más adelante, ese mismo año, los médicos brasileños —entre ellos algunos de los que habían atendido a Isadora— confirmaron que Leuginase no era en absoluto tan bueno como se suponía. No solo eso: estaba contaminado y podía agravar la enfermedad de los pacientes. Al final, el Gobierno brasileño recibió la orden de retirarlo de los hospitales.

Tratamiento cáncer infantil
Evangeline Gallagher para TBIJ

El escándalo debería haber acabado aquí, pero no había hecho más que empezar. Un reportaje de la Oficina de Periodismo de Investigación (TBIJ por sus siglas en inglés), en colaboración con STAT, revela que ha quedado demostrado que al menos una docena de marcas comerciales de asparaginasa no cumplen las normas mínimas de calidad, y que 10 de ellas se siguen comercializando. En algunos casos están muy por debajo del nivel necesario para tratar el cáncer. Además, se ha descubierto que una buena parte contienen contaminantes, entre ellos bacterias que pueden ser nocivas para los pacientes. Un portavoz del fabricante de Leuginase, Beijing SL Pharmaceutical, declaró que el medicamento es sometido a pruebas por parte de los organismos reguladores chinos, así como por la propia empresa, y que durante la última década los resultados de calidad —según el representante— han estado dentro de los límites reglamentarios.

En los últimos cinco años, esas marcas de baja calidad se han enviado a más de 90 países. Muchos de los que las reciben son países de ingresos bajos y medios que carecen de autoridades reguladoras estrictas, pero en algunos casos han sido importadas por Europa occidental, y se han administrado a pacientes en Italia. Al menos siete empresas han seguido vendiendo sus productos a pesar de que se les advirtió que no cumplían los requisitos mínimos de calidad de fabricación. Los expertos calculan que hay unos 70.000 niños en peligro en todo el mundo, ya que la asparaginasa contaminada e ineficaz se cuela a través de las redes de seguridad mundiales.

Los expertos calculan que hay unos 70.000 niños en peligro en todo el mundo, ya que la asparaginasa contaminada e ineficaz se cuela a través de las redes de seguridad mundiales

“Lo que está pasando aquí es un desastre”, afirma Vaskar Saha, director del Centro Transnacional Tata de Investigación del Cáncer, con sede en Calcuta. La gran mayoría de niños con leucemia linfoblástica aguda viven en países pobres. “Es una cuestión de dinero, recursos y equidad”, zanja.

Los especialistas creen que la experiencia de Brasil debería haber servido para advertir al mundo del peligro creciente que representa la asparaginasa de mala calidad. En vez de ello, la permisividad de la normativa y la supervisión ha posibilitado que esos productos proliferaran, y apenas se han tomado medidas para facilitar el acceso a medicamentos de buena calidad a los más pobres. Mientras el fármaco siga escaseando en el mundo, los expertos temen que los países de altos ingresos también se vean obligados a comprar productos no probados, como ha ocurrido en Italia.

Es posible que médicos de todo el mundo no sepan si están recetando asparaginasa defectuosa ni qué otros peligros pueden esconderse en esos viales. Mientras esto siga así, la vida de los niños enfermos pende de un hilo.

Lucha por la supervivencia

En 2018, poco después de que los tribunales brasileños prohibieran Leuginase, la marca de asparaginasa defectuosa, una oncóloga infantil de país sudamericano, Silvia Brandalise, recibió un paquete de Haití. Brandalise sospechaba de la marca desde hacía tiempo. Había probado el fármaco en ratones y, cuando declaró públicamente que había descubierto que tenía graves defectos, fue blanco de las críticas. El paquete se lo enviaba la jefa del único departamento de cáncer infantil de Haití. Contenía un vial de asparaginasa.

Desde que en la década de 1960 se introdujo el preparado, las tasas de supervivencia de los niños con leucemia linfoblástica aguda, el cáncer que padecía Isadora, habían aumentado hasta alrededor del 80% en los países ricos. En Haití, la doctora Pascale Gassant visitaba a unos 15 pacientes al año en su departamento, lo que representaba tan solo una parte de los niños haitianos que padecían la enfermedad. En su planta, la supervivencia no era del 80%. Aun así, había obtenido buenos resultados con sus pacientes. Hasta que el hospital cambió de marca de asparaginasa.

A partir de entonces, Gassant había visto caer en picado las posibilidades de recuperación de los enfermos. Los niños con los que antes se mostraba optimista —pequeños que, por lo demás, estaban sanos, y que habían llegado lo bastante pronto como para que el tratamiento pudiera salvarlos— estaban muriendo. La tasa de supervivencia a ese tipo de cáncer en su hospital era tan solo del 3,5%.

En Brasil, los compañeros de Brandalise analizaron las muestras. Los peores temores de la oncóloga se confirmaron: al igual que el Leuginase de Brasil, el medicamento haitiano estaba contaminado con productos secundarios que podían causar efectos colaterales e incluso imposibilitar el tratamiento. El remedio milagroso de Gassant no servía. Sus pacientes no tenían ninguna posibilidad.

La profesora Silvia Brandalise fue la primera en dar la voz de alarma sobre la Leuginasa en Brasil, cuando probó el fármaco en ratones y descubrió que era peligrosamente defectuoso.
La profesora Silvia Brandalise fue la primera en dar la voz de alarma sobre la Leuginasa en Brasil, cuando probó el fármaco en ratones y descubrió que era peligrosamente defectuoso.Rosa Furneaux (TBIJ)

Algo más llamó la atención de Brandalise: el producto haitiano había sido fabricado por Beijing SL Pharmaceutical, la misma empresa china que fabricaba el Leuginase de Brasil. Si la asparaginasa de mala calidad se había difundido hasta Haití, ¿a cuántos países más había llegado?

La especialista no podía saberlo, pero los preparados defectuosos ya habían empezado a inundar el mundo. El análisis de la Oficina de Periodismo de Investigación muestra que, solo en 2018, las marcas que incumplían los requisitos de calidad llegaron a más de 40 países de Europa, Sudamérica, Asia, África y Oriente Próximo.

Aún peor: en los últimos cinco años, la asparaginasa subestándar se ha extendido a casi 100 países, desde Armenia hasta Zimbabue. Las fechas de expedición indican que varios de ellos —Nepal, Ecuador y Emiratos Árabes Unidos, entre otros— han sido los destinatarios de la mayoría de los envíos. Casi la mitad de los países de África han recibido fármacos que no cumplen la normativa.

Un representante de Beijing SL Pharmaceutical declaró que la empresa había fabricado asparaginasa para una docena de países en la última década. “Médicos de China y de todo el mundo han utilizado nuestros productos, y ninguno de ellos, salvo esas personas de Brasil, han denunciado nunca problemas relacionados con la calidad”, zanjaba, y señalaba que la asparaginasa producida por su empresa es sometida a pruebas por parte de los reguladores chinos, así como a evaluaciones internas, y que durante la última década los resultados de calidad —según el portavoz— han estado dentro de los límites reglamentarios. También puso en duda las conclusiones de los médicos brasileños, calificándolas de “chocantes” y “absurdas”.

Asimismo, añadía que la compañía nunca había vendido su asparaginasa en Haití, y ofrecía varias teorías sobre cómo pudo llegar allí: quizá falsificada, caducada, o vendida por distribuidores sudamericanos. Aseguraba que, a raíz de los hallazgos de TBIJ, Beijing SL Pharmaceutical llevaría a cabo una investigación exhaustiva sobre toda su asparaginasa vendida en el extranjero.

Tratamiento cáncer infantil
Evangeline Gallagher (TBIJ)

Fracaso del mercado

Durante años, los países de ingresos bajos y medios, en los que vive el 90% de los niños con leucemia linfoblástica aguda, disponían de asparaginasa barata de buena calidad. Pero en la última década, los principales fabricantes han subido los precios o han dejado de producir el fármaco. El resultado es una terrible escasez mundial de uno de los medicamentos más importantes contra el cáncer y una crisis que afecta especialmente a los países que más lo necesitan.

Existen varios tipos de asparaginasa. La llamada “nativa” se elabora a partir de Escherichia coli (E-coli), una bacteria más asociada a dolencias malignas que a salvar vidas. Convertir el microorganismo en un fármaco es complicado y costoso, e incluso la asparaginasa de buena calidad puede causar efectos secundarios, entre ellos graves reacciones alérgicas.

Por este motivo, los médicos prefieren utilizar versiones modificadas del preparado. Estas variantes suelen causar menos reacciones alérgicas, pero exigen un desembolso inicial mucho más alto. Las marcas más empleadas en Europa y Estados Unidos son Oncaspar y Spectrila. Ambas han superado repetidas pruebas de calidad.

Para los pacientes que padecen reacciones graves a las versiones modificadas existe otro tipo: la asparaginasa Erwinia. Sin embargo, solo dos empresas fabrican marcas de confianza, y desde 2011 los suministros escasean con frecuencia.

¿Qué es la asparaginasa?

Rosa Furneaux

La asparaginasa es una enzima, un tipo de proteína producida por los organismos vivos para acelerar las reacciones químicas en el organismo. En el caso de la asparaginasa, esta reacción consiste en descomponer un aminoácido llamado asparagina, que las células la necesitan para sobrevivir. Normalmente, los glóbulos blancos producen la suya propia, pero no todos pueden hacerlo. 

Cuando la asparaginasa descompone la asparagina, en el organismo hay menos cantidad de esta proteína disponible para ser utilizada por las células cancerosas. Sin ella, estas dejan de dividirse y aumentar. 

En consecuencia, la asparaginasa es fundamental para los enfermos con el tipo de cáncer infantil más común: la leucemia linfoblástica aguda. Se administra a los pacientes durante varios meses al principio del tratamiento, bien por vía intravenosa o intramuscular, y puede causar efectos secundarios graves, como un mayor riesgo de infecciones, coágulos sanguíneos, inflamación del páncreas y reacciones alérgicas, incluida la anafilaxis. Los médicos prefieren usar versiones modificadas que permanecen más tiempo en el organismo. 

Existen diferentes tipos: 

  • Asparaginasa nativa: se elabora a partir de la bacteria Escherichia coli. Se administra varias veces a la semana durante las primeras fases del tratamiento del paciente. Algunas marcas son Kidrolase y Elspar (ambas se han dejado de producir).
  • Asparaginasa pergilada: es una versión modificada del fármaco. Se elabora a partir de la bacteria Escherichia coli y luego se modifica químicamente mediante la adición de una sustancia llamada PEG (polietilenglicol). A este proceso se le denomina pegilación. El organismo tarda más en descomponer las versiones pegiladas de los medicamentos, lo que significa que se puede administrar menos dosis a los pacientes. También hace que se produzcan menos reacciones alérgicas, de manera que los enfermos pueden continuar el tratamiento sin interrupción. Se recomienda como primera opción de tratamiento a los pacientes de países de ingresos altos. Es más complicada de producir que las formas nativas, y el desembolso inicial es más alto. Una de las marcas es Oncaspar.
  • Asparaginasa Erwinia: esta variante se elabora a partir de la bacteria Erwinia chrysanthemi. El medicamento se administra a pacientes que han sufrido reacciones perjudiciales al fármaco producido a partir de Escherichia coli. Una de las marcas es Erwinasa.
  • Asparaginasa recombinante: es una versión modificada del fármaco que se elabora programando un tipo de bacteria para que produzca asparaginasa a partir de otra bacteria de un tipo diferente. Algunas marcas son Spectrila y Rylaze.

Los productores se dedican cada vez más a sus productos modificados más caros. El precio de estos preparados “de referencia” se ha disparado muy por encima de lo que los países pobres pueden permitirse.

Pongamos por caso Oncaspar. Las adquisiciones y las fusiones han hecho que el medicamento haya pasado por cinco empresas distintas en los últimos 15 años, con los correspondientes aumentos de precio. Los datos publicados muestran que un vial de Oncaspar costaba 1.700 dólares en Estados Unidos en 2015. Al año siguiente, cuando una empresa se fusionó con otra, el precio se disparó a 18.000 dólares. Hoy en día, un vial de Oncaspar, actualmente propiedad de la empresa francesa Servier, llega a costar hasta 24.000 dólares en sitios web estadounidenses.

Al parecer, Spectrila, otra marca modificada, cuesta 500 dólares el vial en Chile, y más o menos lo mismo en Reino Unido.

Al resultarles imposible acceder a estos productos, los hospitales de los países de ingresos bajos y medios suelen utilizar asparaginasa nativa, más barata. Hasta hace poco había al menos dos buenas marcas de confianza, pero la primera dejó de producirse en 2012 debido a “continuos problemas de fabricación”, según la empresa. La fabricación de la segunda cesó en 2020 después de que se retirara la certificación de calidad al único fabricante, ubicado en Japón.

Desde que en la década de 1960 se introdujo el preparado, las tasas de supervivencia de los niños con leucemia linfoblástica aguda habían aumentado hasta alrededor del 80% en los países ricos

Con estos productos, desapareció también la esperanza de muchos médicos de recetar asparaginasa a sus pacientes. Ninguno de los principales fabricantes del fármaco ha tomado la iniciativa para producir una forma nativa asequible. Un análisis de mercado realizado en 2021 descubrió que la demanda mundial del medicamento era demasiado baja para motivar a las empresas a mejorar su calidad o animar a otras a empezar a producirlo.

“¿Por qué sufrir?”, se pregunta Scott Howard, exsecretario general de la Sociedad Internacional de Oncología Pediátrica. “Si no se gana más que unos pocos dólares por vial, y aun así la gente critica cuando algo sale mal...”, se preguntaba, insinuando que no es de extrañar que los fabricantes de alta calidad se mantengan al margen.

Escasez de oferta

El doctor Carmelo Rizzari nunca había visto que escaseara la asparaginasa hasta el otoño de 2018, cuando un farmacéutico de su hospital de Milán, en Italia, le dijo que no podían conseguir Oncaspar. “Les pedimos que intentaran todas las soluciones posibles”, recuerda Rizzari. Por ejemplo, traer viales de otro hospital o encontrar un producto alternativo. Poco después, el medicamento llegó a la farmacia, pero el doctor nunca había utilizado Aspatero, una marca india.

Rizzari se la administró a sus pacientes. La casualidad quiso que los 12 niños fueran parte de varios estudios internacionales, de manera que su tratamiento estaba siendo objeto de un seguimiento detallado. Los análisis que se realizaron posteriormente revelaron bajos niveles de actividad de la asparaginasa en la mitad de los pacientes de Rizzari, lo cual, según los investigadores, probablemente hizo que el fármaco no funcionara como debía. Dos niños sufrieron efectos secundarios.

Estaba convencido de que el medicamento que importamos era tan bueno como la marca que utilizábamos antes
Carmelo Rizzari, médico italiano

El farmacéutico encontró pronto un suministro de Oncaspar, y el oncólogo volvió a administrar a los enfermos la marca de referencia. Todos sobrevivieron. Pero cuando los datos de los estudios revelaron lo sucedido, Rizzari se mostró muy afectado. “Estaba convencido de que el medicamento que importamos era tan bueno como la marca que utilizábamos antes”, se lamentaba.

El hospital del oncólogo, la Fundación Monza y Brianza para el Niño y su Madre [MBBM], afirma que su solicitud para importar Aspatero fue autorizada por el organismo regulador de los medicamentos italiano, y que, por lo que saben, otros hospitales italianos también lo importaron “en el mismo periodo y por el mismo motivo”: la escasez de Oncaspar en todo el país.

“Sin duda, no administrar el medicamento habría hecho que el tratamiento fuera menos eficaz y habría reducido las probabilidades de recuperación de los niños”, declaraba un portavoz. “No podíamos prever deficiencias de calidad”. El hospital añadía que los efectos secundarios “no pusieron a los pacientes en peligro grave” y fueron los mismos que suelen observar en los enfermos que reciben otras asparaginasas.

La agencia italiana de regulación de los medicamentos negó que hubiera autorizado la importación de Aspatero de India. El ministro de Sanidad italiano y su oficina de aduanas declinaron hacer comentarios.

Si Rizzari pensaba que su experiencia era el único desliz preocupante en las estrictas normas italianas, se equivocaba. La Oficina de Periodismo de Investigación ha descubierto que al menos otros 10 hospitales italianos han comprado asparaginasa de mala calidad en los últimos cinco años. No está claro cuántos pacientes han resultado afectados.

Aunque no es infrecuente que los países utilicen las lagunas de la legislación para introducir productos no autorizados durante una carestía repentina o para pacientes con enfermedades raras, las actuaciones en Italia han suscitado dudas sobre la seguridad de la cadena de suministro de medicamentos del país.

Al menos otros 10 hospitales italianos han comprado asparaginasa de mala calidad en los últimos cinco años

Los médicos italianos quedaron consternados al enterarse de que se había descubierto que Celginase, la marca de asparaginasa que habían administrado a sus pacientes, era de mala calidad. “Confiábamos en que el Ministerio de Sanidad y la Agencia Italiana del Fármaco habían comprobado su seguridad y su eficacia”, declara Luigi Rigacci, hematólogo de San Camillo Forlanini de Roma, uno de los mayores hospitales públicos de Italia. “Sería muy frustrante saber que no hay controles de calidad exhaustivos de la asparaginasa extranjera que hemos estado utilizando”.

Mientras que un vial de Oncaspar cuesta 2.500 euros, San Camillo Forlanini compró Celginase por solo 15 euros. Los documentos del centro muestran que este adquirió el preparado de la marca en 2020 y 2022. El hospital afirma que lo había comprado cumpliendo la normativa pertinente.

Lotes defectuosos

En abril de 2019, poco después de la experiencia de Rizzari en Italia, un profesor que trabajaba en la unidad de control de infecciones del Hospital Universitario Rey Abdulaziz de Arabia Saudí envió un informe al director del centro. Cinco pacientes jóvenes habían tenido fiebre alta tras tomar asparaginasa producida en India. Uno de ellos murió.

Nada así había sucedido cuando el hospital utilizaba la marca de fabricación estadounidense, informaba Tariq Madani, autor del documento. El investigador había analizado el nuevo medicamento. Las muestras contenían altos niveles de dos tipos de bacterias que, en su opinión, habían sido la causa de la fiebre repentina de los niños.

Tratamiento cáncer infantil
Evangeline Gallagher (TBIJ)

En el apartado “Recomendaciones”, Madani instaba a adoptar varias medidas. En primer lugar, dejar de utilizar la marca y encontrar una fuente alternativa. En segundo, remitir un memorando urgente a la Autoridad Saudí de Alimentos y Medicamentos para que se retiraran “todos los frascos utilizados en cualquier lugar del reino”. Y por último, alertar a la empresa fabricante para que pudiera retirar los envases de todos los demás países. No está claro si se siguieron todas estas recomendaciones. Ni el Hospital Universitario Rey Abdulaziz ni el Ministerio de Sanidad saudí respondieron a las peticiones de comentarios para esta investigación.

El análisis de los datos de envío realizado por la Oficina de Periodismo de Investigación muestran que la marca en cuestión, Pegapar, ha seguido exportándose desde India y ha llegado al menos a nueve países desde mediados de 2019, poco después de que Madani redactara su informe. En ese tiempo, su fabricante ha exportado el fármaco directamente a Ecuador, Nepal, Sri Lanka y Emiratos Árabes Unidos. La petición de comentarios realizada a la empresa no obtuvo respuesta.

La contaminación de la asparaginasa con bacterias nocivas puede ser mortal. El tratamiento contra el cáncer deja el sistema inmunitario de los niños considerablemente debilitado, lo cual hace que los pequeños sean propensos a las infecciones y a otras complicaciones graves. “Nunca es bueno tener una bacteria en el torrente sanguíneo”, explica el experto en oncología Scott Howard, “y todavía es mucho peor si el nivel [de células inmunitarias] en la sangre es bajo”.

La contaminación de la asparaginasa con bacterias nocivas puede ser mortal

El efecto de las infecciones es más grave en una planta de oncología pediátrica y a menudo requiere cuidados intensivos. Si un niño que está recibiendo quimioterapia contrae una infección, el tratamiento contra el cáncer se interrumpe hasta que el enfermo mejora. Según Howard, “el paciente podría sobrevivir [a la infección], pero haber perdido tres o cuatro semanas de tratamiento”.

Pegapar no es la única marca en la que se ha detectado contaminación con bacterias. En agosto y octubre de 2020, el Ministerio de Sanidad chileno emitió dos alertas seguidas contra Onconase. Después de que los pacientes sufrieran fiebre, se había descubierto que ambos lotes contenían bacterias. En la primavera de 2021, el fabricante de una marca de referencia publicó una carta en la que advertía de que Onconase “incumplía casi todos los parámetros de especificación de pureza”, y que, al parecer, unos “notables defectos de calidad” privaban de eficacia al tratamiento y provocaban graves efectos secundarios.

Aun así, los datos de expedición analizados muestran que Chile ha importado Onconase al menos nueve veces desde que el Ministerio de Sanidad emitió las alertas. Los registros del Gobierno documentan que la marca se ha distribuido en más de 70 ocasiones a más de una docena de hospitales diferentes desde finales de 2020. Algunos de ellos seguían recibiéndola incluso el pasado octubre.

El Ministerio de Sanidad chileno afirmó que sus avisos se referían solo a algunos lotes específicos de Onconase, y no requerían la “restricción o la retirada de otros”. Asimismo, declaró que había llevado a cabo controles de calidad protocolarios a todos los lotes del medicamento y había rechazado la reciente petición del fabricante de que importara una versión modificada de la marca.

La farmacia del mundo

India y su industria farmacéutica desempeñan un papel vital para garantizar que las personas de todo el mundo puedan acceder a medicamentos asequibles. El país es el proveedor más grande del mundo de fármacos genéricos, es decir, copias más baratas de medicamentos de marca, pero igual de seguras y eficaces. En todas partes es conocido como “la farmacia del mundo”. La mayoría de sus productos son fiables y producen el efecto deseado. Sin embargo, durante décadas la producción india de genéricos se ha visto salpicada por escándalos relacionados con su calidad.

En su mayor parte, los preparados sin nombre comercial fabricados en India son fármacos “de molécula pequeña”, productos químicos que se copian exactamente, pero se venden más baratos. Es el caso de la aspirina que se puede comprar en la farmacia o del omeprazol para el ardor de estómago. La asparaginasa, en cambio, es un medicamento biológico, lo que significa que es un fármaco elaborado a partir de un organismo vivo. Los medicamentos biológicos y sus versiones genéricas (conocidas como biosimilares) se obtienen mediante procesos mucho más complicados y caros que los de molécula pequeña.

En los últimos años, una compleja red de proveedores indios ha intentado sacar provecho de la escasez crónica de asparaginasa de alta calidad y de la desesperación creciente por conseguir productos asequibles. Varias de estas nuevas marcas fueron a parar bajo la lupa de Vaskar Saha. El investigador trabajaba en el Centro Médico Tata, un hospital de Calcuta especializado en cáncer, cuando empezó a examinar la calidad de las marcas disponibles en el mercado indio. Analizó siete productos. Ninguno cumplía las normas mínimas de calidad de fabricación.

Solo un puñado de empresas indias tienen realmente la capacidad y los recursos para producir fármacos biológicos
Dinesh Thakur, defensor de la seguridad de los medicamentos

En cinco de las marcas la potencia del fármaco era inferior a la esperada y las siete tenían problemas de pureza. Casi el 20% de los pacientes a los que se les administró una de estas marcas sufrió reacciones alérgicas y se les tuvo que retirar totalmente el tratamiento. Saha estaba muy preocupado. Los bajos niveles de actividad del fármaco que había observado en su investigación “probablemente ponían en riesgo” la supervivencia de los pacientes, afirmaba en su informe. Asimismo, era profundamente consciente de las desigualdades entre sus pacientes de India y los de su segundo hogar, Reino Unido. En las conclusiones del artículo observaba que la calidad del medicamento podía constituir un “determinante significativo” de los resultados obtenidos con los pacientes en los países de ingresos altos y bajos. Dicho llanamente: los niños enfermos de los países pobres podían estar muriendo en gran parte por culpa de los medicamentos defectuosos.

Saha avisó a todos los fabricantes de lo que había descubierto. Solo tres contestaron diciendo que querían mejorar, pero los siete productos siguen en el mercado y fueron enviados a países de todo el mundo en 2022.

¿Cuáles son las marcas de asparaginasa de calidad subestándar?

Rosa Furneaux

Al menos una docena de marcas comerciales de asparaginasa son de mala calidad, y 10 de ellas se siguen comercializando. En algunos casos, las marcas estaban muy por debajo del nivel necesario para tratar la enfermedad. También se ha descubierto que muchas contienen contaminantes tales como bacterias que podrían ser nocivas para los pacientes. 
En los últimos cinco años estas marcas se han distribuido a más de 90 países. Los expertos calculan que 70.000 niños de todo el mundo están en peligro.

Estos son los nombres comerciales y los fabricantes de los mismos.

  • Aspatero: Hetero Healthcare.
  • Bionase: Zydus.
  • Celginase: Celon Laboratories.
  • Ecaspar (ya no se fabrica): Beijing SL Pharmaceutical.
  • L-Aspase: Miracalus/Naprod Life Sciences.
  • L-Ginase: Getwell Oncology.
  • Lagicad: Cadila.
  • Leuginase (ya no se fabrica): Beijing SL Pharmaceutical.
  • Leucoginase: VHB Medi Sciences.
  • Oncoginase: Chandra Bhagat Pharma.
  • Onconase: United Biotech.
  • Pegapar: Virchow Biotech.

Sun Pharmaceuticals declaró a la Oficina de Periodismo de Investigación que actualmente no fabrica ni comercializa Asginase, y que el producto dejó de fabricarse en 2019. Beijing SL Pharmaceutical informó que ha fabricado asparaginasa para una docena de países en la última década y que nunca ha recibido informes sobre problemas con la calidad, salvo los de Brasil. La compañía afirma que su asparaginasa es sometida a pruebas por parte de los organismos reguladores chinos y por la misma empresa, y que a lo largo de la última década ‒siempre según sus declaraciones‒, los resultados han estado dentro de los límites reglamentarios. Hetero Healthcare, Zydus, Hetero Healthcare, Zydus, Celon Laboratories, Miracalus, Naprod Life Sciences, Getwell Oncology, Cadila, VHB Medi Sciences, Chandra Bhagat Pharma, United Biotech, and Virchow Biotech no respondieron a las solicitudes de comentarios. 

“Solo un puñado de empresas indias tienen realmente la capacidad y los recursos para producir fármacos biológicos”, explica Dinesh Thakur, defensor de la seguridad de los medicamentos y antiguo denunciante de la industria de los genéricos. “Son cosas totalmente diferentes”.

No obstante, según una base de datos nacional, los 11 fabricantes indios de asparaginasa investigados por TBIJ han recibido importantes certificaciones de garantía de calidad respaldadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Si bien la OMS establece el marco para estos procedimientos, la responsabilidad de evaluar las instalaciones y emitir el certificado corresponde a los gobiernos de los países, en este caso, al Ministerio de Sanidad indio.

Al menos dos empresas productoras de asparaginasa de mala calidad aseguran estar “aprobadas” por autoridades regulatorias occidentales como las de Estados Unidos y Reino Unido, o “ajustarse” a ellas. Sin embargo, la primera, Virchow Biotecn, que fabrica Pegapar, ha sido inspeccionada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés). En 2015, la agencia descubrió “condiciones o prácticas objetables” sin tomar medidas reglamentarias. La FDA no ha aprobado Pegapar para su venta en Estados Unidos.

La segunda, United Biotech, producida por Onconase, no aparece en la base de datos de la FDA de fabricantes de medicamentos registrados. La agencia rechazó una importación de la empresa en 2013, y no ha inspeccionado sus plantas de producción ni autorizado sus productos. La Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios de Reino Unido afirma que no ha otorgado a United Biotech ningún certificado de buenas prácticas de fabricación. Virchow Biotech y United Biotech no dieron respuesta a las solicitudes de comentarios.

La asparaginasa de producción india investigada por TBIJ se vende por una fracción del precio de las marcas de referencia. Un veterano oncólogo de Latinoamérica asegura que Onconase se comercializaba a una décima parte del precio de Oncaspar. A un periodista de esta Oficina de investigación que se hizo pasar por comprador se le ofreció recientemente asparaginasa india por tan solo siete dólares el vial.

Ed Vreeke, director de una organización sin ánimo de lucro para facilitar el acceso a fármacos eficaces, afirma que algunos fabricantes indios se aprovechan “al máximo” de la “ausencia de normativa en muchos países a los que exportan”

Los mayoristas también proporcionaron documentación de los fabricantes que supuestamente verificaba la calidad de sus productos. Sin embargo, según Thakur, ahora mismo el certificado de calidad entregado por los productores a los países compradores es “una hoja de papel de los organismos reguladores indios que dice que las condiciones de fabricación del producto respetan las buenas prácticas. Cómo lo comprueban es algo que nadie sabe”.

En su opinión, el Gobierno indio debería revisar y reforzar su proceso de aprobación, en particular para los fármacos biológicos, a fin de garantizar que se cumplan unas normas estrictas. “El organismo regulador no tiene ni idea de lo que está haciendo, porque el procedimiento por el que deberíamos aprobar los biosimilares es muy diferente del que se debería aplicar a la aprobación de los genéricos normales de molécula pequeña”, zanja.

En julio, la agencia reguladora india envió una carta a sus supervisores farmacéuticos regionales en la que se les ordenaba investigar el problema de la asparaginasa de mala calidad y adoptar “las medidas oportunas”. El Ministerio de Sanidad indio y el organismo regulador no dieron respuesta a una petición de comentarios, y de momento parece que las acciones han sido pocas.

Falta de control de calidad

Sin pruebas adecuadas antes de que se vendan los medicamentos, la responsabilidad de mejorar los controles de calidad en sus propios países recae en mayor medida sobre los gobiernos que los compran. Ed Vreeke, director ejecutivo de Quamed, una organización sin ánimo de lucro cuya finalidad es facilitar el acceso a fármacos eficaces, afirma que algunos fabricantes indios se aprovechan “al máximo” de la “ausencia de normativa en muchos países a los que exportan”.

Vreeke considera que los organismos reguladores locales necesitan más apoyo para incrementar su capacidad de garantizar la calidad de los fármacos desde la concesión de la licencia hasta las pruebas de laboratorio y el seguimiento de los pacientes. Aunque muchos países analizan los lotes de medicamentos a su llegada, “el nivel de las pruebas no es suficiente”, afirma. “[Las empresas farmacéuticas] saben que pueden exportar a donde quieran”.

Tratamiento cáncer infantil
Evangeline Gallagher (TBIJ)

La reducción de costes podría estar provocando que los gobiernos más ricos, que podrían permitirse marcas más caras y fiables, opten por alternativas baratas. Desde el escándalo de la asparaginasa, el Gobierno brasileño ha cambiado la normativa para permitir al Ministerio de Sanidad comprar medicamentos cuya seguridad y eficacia no hayan sido demostradas, aunque en el país se disponga de productos aprobados. Los expertos han cuestionado que esta decisión esté motivada únicamente por la reducción de costes. El Ministerio de Sanidad brasileño no respondió cuando se le pidió su versión.

Pero el elevado precio de los productos de mejor calidad los pone fuera de alcance de gran parte del resto del mundo. “Mi sueño sería administrar a todos los niños asparaginasa pegilada [modificada]”, afirma Simon Baley, un oncólogo pediátrico que ha asesorado en el tratamiento de pacientes en África oriental. En un caso, se avisó al equipo de posibles defectos en la asparaginasa que estaba utilizando. Tras evaluar los riesgos, dejaron de administrársela a los pacientes y la sustituyeron por una quimioterapia diferente. “No es lo mejor”, opina Bailey. Pero la asparaginasa de alta calidad no era una opción. “Sencillamente, no pueden permitírsela”.

Ninguno de los principales fabricantes de la asparaginasa de referencia ofrece programas para ayudar a los gobiernos más pobres a acceder a sus productos. Servier, fabricante de Oncaspar, no hizo comentarios cuando se le solicitaron. Volker Bahr, director de asuntos políticos mundiales de Medac, la compañía que produce Spectrila, declaró a TBIJ que, aunque la empresa desea suministrar a más países y está “trabajando activamente” para aumentar su capacidad de fabricación, actualmente no puede satisfacer la demanda mundial.

La OMS cuenta con un sistema mundial de vigilancia de medicamentos falsos y de calidad subestándar, y ofrece apoyo técnico en caso de emergencia

Dado que la crisis afecta a todo el mundo y que la asparaginasa está clasificada como esencial por la OMS, diversas voces han insinuado que el organismo debería hacer más para mejorar el acceso a preparados de calidad.

La OMS cuenta con un sistema mundial de vigilancia de medicamentos falsos y de calidad subestándar, y ofrece apoyo técnico en caso de emergencia. Sin embargo, aunque puede emitir alertas sobre productos médicos, no tiene el poder de amonestar a los países por exportar medicamentos de baja calidad ni de suspender la actividad de los fabricantes. “La OMS es tanto una organización política como sanitaria”, opina Dinesh Thakur. “No quiere interferir en el funcionamiento interno de los países”, agrega.

La OMS confía en que los países notifiquen las incidencias a su sistema de vigilancia y la realidad es que algunos están más dispuestos a hacerlo que otros. Thakur sospecha que los casos notificados en India son tan solo la punta de iceberg. “Si el país no informa adecuadamente, la OMS puede hacer muy poco”, subraya.

Rutendo Kuwana, jefe del equipo de productos médicos de calidad subestándar y falsificados de la OMS, declaraba a la TBIJ que no tienen constancia de preparados de asparaginasa que puedan incluirse en ninguna de estas dos categorías. Aunque el equipo tenía conocimiento de “denuncias aisladas” y publicaciones científicas que ponían en cuestión algunos productos, “no se dispone de información definitiva sobre el fármaco que permita hacer un seguimiento con las autoridades competentes”. Kuwana añade que es responsabilidad de los reguladores de los países investigar inicialmente los informes sobre los medicamentos de baja calidad, mientras que la OMS puede ofrecer apoyo “si se le solicita”.

En Brasil, el compañero de trabajo de Silvia Brandalise, Pedro de Campos-Lima, opina que el escándalo de la asparaginasa en su país demuestra “la actual fragilidad de nuestro sistema”. No obstante, añade que si los gobiernos y los organismos mundiales de la salud colaboran, “todavía estamos a tiempo de evitar una situación aún más catastrófica”.

Se sospecha que alrededor del 10% de los medicamentos que se venden en países de ingresos bajos y medios son falsos o no cumplen los requisitos mínimos de calidad, con consecuencias trágicas. En octubre, la muerte de casi 70 niños en Gambia se relacionó con un jarabe para la tos fabricado en India. El mes pasado, 18 niños murieron en Uzbekistán tras tomar otro jarabe para la tos también de producción india. La OMS está investigando ambos casos. Resolver los problemas sistémicos que han permitido la propagación de la asparaginasa de baja calidad podría ser útil para muchos más pacientes que los de las unidades de oncología.

Mirando al futuro

Poner diques a la marea de asparaginasa que no cumple los niveles exigidos necesitará cooperación mundial, dinero y voluntad. Aunque las soluciones duraderas parezcan inalcanzables, ya se están perfilando algunas medidas para ayudar a los niños que necesitan el medicamento.

En diciembre de 2021, la OMS y el Hospital Infantil de Investigación St. Jude de Estados Unidos anunciaron sus planes para mejorar el suministro mundial de medicamentos de calidad para el cáncer infantil, con la asparaginasa como prioridad. Una nueva plataforma actuará como compradora en representación de los países de ingresos bajos y medios, lo cual proporcionará a los fabricantes de alto nivel una fuente fiable de demanda. A su vez, estos pueden estar más dispuestos a ofrecer precios competitivos para pedidos al por mayor. El resultado debería ser beneficioso para todos.

Para quienes siguen dependiendo de las marcas no probadas, una solución a corto plazo podría ser evaluar la asparaginasa mientras los pacientes son tratados con ella en los hospitales

La plataforma ha conseguido 200 millones de dólares (183,6 millones de euros) para los próximos cinco años, y espera enviar medicamentos a los primeros 12 países esta primavera. St. Jude prevé que, de aquí a finales de 2027, unos 120.000 niños podrían beneficiarse de ello. “La verdadera solución es reestructurar por completo la dinámica del mercado en relación con el cáncer infantil”, sentencia André Ilbawi, responsable técnico de la OMS para el control del cáncer. “Es una oportunidad única en la vida”, asegura.

Para quienes siguen dependiendo de las marcas no probadas, una solución a corto plazo podría ser evaluar la asparaginasa mientras los pacientes son tratados con ella en los hospitales. En Brasil, la oncóloga Mariana Bohns Michalowski ha desarrollado una manera sencilla y barata de utilizar la sangre de los enfermos para comprobar si el fármaco está actuando como debe o no. Hasta ahora, su equipo ha formado a investigadores de ocho centros de Brasil y uno de Colombia.

En India, Vaskar Saha trabaja con los tres fabricantes que respondieron a su estudio para ayudarles a mejorar sus productos de asparaginasa. Saha espera que una estrategia de colaboración ayude a animar a los productores indios a crear una asparaginasa asequible que esté a la altura de las mejores marcas. “Podemos señalar a las empresas”, apunta, “pero aunque nosotros encontremos la solución, son ellas quienes van a hacerla realidad”.

La profesora Mariana Bohns Michalowski ha desarrollado una prueba que utiliza la sangre de los pacientes para comprobar si una marca de asparaginasa funciona.
La profesora Mariana Bohns Michalowski ha desarrollado una prueba que utiliza la sangre de los pacientes para comprobar si una marca de asparaginasa funciona.Rosa Furneaux (TBIJ)

La solución más rápida a la crisis podría ser convencer a los fabricantes de calidad de que bajen los precios, al menos para los países que no pueden pagarlos. Aunque esto pueda parecer imposible, un destacado oncólogo afirma que ha argumentado tanto a Servier como a Medac que vender sus productos a un precio que solo pueden pagar los países ricos limita sus beneficios. “Les dije que si reducían sus precios a la mitad y vendían al resto del mundo, ganarían la mismo, si no más” explica. Pero las empresas se negaron. Servier no respondió a las solicitudes de comentarios. Un portavoz de Medac dijo que la compañía declinaba hacer declaraciones sobre los precios de sus medicamentos. Por ahora, los médicos tendrán que seguir utilizando lo que puedan conseguir, y los padres y los niños seguirán sufriendo las consecuencias.

En el sur de Brasil, Isadora ha sobrevivido. Tras recibir ocho dosis de Leuginasa y haber respondido mal, los doctores pudieron cambiar a un producto de alta calidad. La pequeña terminó el tratamiento la primavera pasada. “Ayer fuimos al hospital para una visita. Todos los resultados de las pruebas fueron buenos”, contaba Emily, su madre, hace un mes. Hace poco, Isadora les dijo a sus profesores que, cuando fuera mayor, quería ser oncóloga.

Tratamiento cáncer infantil
Evangeline Gallagher (TBIJ)

A más de 9.500 kilómetros de allí, en Barcelona, un grupo de oncólogos pediátricos se reunía para su conferencia anual. La primera mañana escucharon los datos recopilados por el especialista guatemalteco Federico Antillón. El estudio detallaba las tasas de supervivencia en niños de su hospital que habían recibido tres tratamientos diferentes: asparaginasa de una de las mejores marcas, asparaginasa de India, y sin asparaginasa.

Los resultados eran contundentes. En los niños clasificados como de riesgo “alto” o “medio”, las tasas de supervivencia de los tratados con el fármaco fabricado en India eran tan bajas como las de los que no habían recibido asparaginasa. En el informe de Antillón hay algunas salvedades a tener en cuenta: solo incluye un pequeño número de niños, y sus conclusiones no han sido revisadas por expertos ni publicadas.

Pero, en opinión de Ronald Barr, veterano especialista en cáncer infantil que presentó los hallazgos de Antillón, es “solo un ejemplo más” de hasta qué punto la asparaginasa de buena calidad es vital para la supervivencia de los niños. “El sistema en su conjunto, con todas sus complejidades, ha fallado a esas familias”, reconocía.

Vídeo: Marcelo Curia | Kat Pirnak

No lejos del auditorio en el que había hablado Barr se había congregado un grupo de ansiosos vendedores. Trabajaban para una empresa farmacéutica colombiana y estaban en Barcelona para vender asparaginasa. Con labia comercial y folletos satinados, los representantes explicaban que podían proporcionar asparaginasa nativa, modificada o Erwinia, y decían que sus productos se distribuían, entre otros países, en Argentina, Brasil, Colombia, México y Perú, pero que esperaban expandirse.

Dada la turbulenta historia de este medicamento, cabría esperar que los representantes estuvieran deseosos de aportar pruebas de que sus productos eran seguros y eficaces. La empresa había entregado a los organizadores de la conferencia documentos que demostraban que sus medicamentos habían sido autorizados para su importación a Colombia y que sus preparados de asparaginasa se habían fabricado en India y China. Sin embargo, cuando se examinaba más en detalle, la documentación revelaba que uno de los productos lo producía nada menos que Beijing SL Pharmaceutical, la misma empresa fabricante del Leuginase utilizado en Brasil.

TBIJ pidió a la compañía colombiana que facilitase pruebas de que su producto era seguro y eficaz. La respuesta fue una carta amenazando con emprender acciones legales si publicábamos este reportaje.

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