Descubrir fármacos, una actividad arriesgada

Prácticamente la totalidad de los fármacos aprobados en las últimas dos décadas han sido descubiertos y desarrollados por la industria farmacéutica, ya sea en compañías de biotecnología o en grandes multinacionales. Esto contribuye a que la investigación que se lleva a cabo en los centros de investigación clásicos, la gran mayoría públicos, se esté distanciando cada vez más de la investigación aplicada, a pesar de los reiterados mensajes de los dirigentes políticos insistiendo en que la investigación sea cada vez más "traslacional".

Es por ello por lo que siempre quise que el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) tuviera un programa de descubrimiento de fármacos. Aún recuerdo cuando el Sanger Centre publicó en 2002 que la quinasa B-RAF estaba mutada en la mayoría de los melanomas. En aquel momento, justo después del éxito de Gleevec -el primer fármaco dirigido contra una diana molecular responsable de la leucemia mielógena crónica- B-RAF representaba una nueva oportunidad, además contra un tipo de tumor para el que no existía ningún tratamiento eficaz. Fui inmediatamente a hablar con el entonces director del Instituto de Salud Carlos III y presidente del Patronato del CNIO para proponerle establecer un pequeño centro de química médica que, compartido con nuestro vecino, el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, nos permitiera implementar un programa de descubrimiento de fármacos compartiendo recursos y experiencias. Me dijo que era un megalómano y que si no tenía ya bastante con el CNIO. Le intenté explicar que eran dos cosas distintas, pero no entendió nada. Mi amigo, el doctor Yossi Schlessinger, que entonces trabajaba en la Universidad de Nueva York, tuvo la misma idea. Afortunadamente para él, se encontraba en otro entorno, mejor dicho en otro mundo, y pudo convencer a inversores privados para que invirtieran en una pequeña compañía de biotecnología, Plexxicon, que nunca llegó a tener más de 40 empleados. En 2010, ocho años más tarde, PLX4032, un inhibidor de B-RAF sintetizado en Plexxicon, consigue respuestas clínicas en un 80% de pacientes con melanoma metastático, una enfermedad para la que no existía ninguna terapia eficaz hasta entonces. Este año, Plexxicon ha sido comprada por una multinacional por 950 millones de dólares.

¿Por qué impide la ministra Garmendia que el CNIO intente generar medicamentos contra el cáncer?

¿Volveremos a la época de los intelectuales represaliados?

En 2004 se descubrió otra diana atractiva en oncología, la PI3K, un enzima mutado en un tercio de tumores de mama y colon. Entonces decidí no cometer el mismo el error. No pregunté. Poco a poco, sin que nadie se enterara, convertimos una planta del CNIO en una pequeña biotech para sintetizar inhibidores de PI3K, entre otros proyectos. La puesta en marcha del programa fue posible gracias al apoyo del entonces secretario de Estado, Miguel Ángel Quintanilla, que nos concedió el primer préstamo público en 2006, año que marca el inicio del Programa de Terapias Experimentales del CNIO. Empezar un programa de descubrimiento de fármacos con dos años de retraso no es ni mucho menos idóneo, pero al menos podíamos empezar. En octubre de 2010, tan solo cuatro años después (normalmente la industria tarda cinco o seisaños en llevar a cabo este proceso), el CNIO obtuvo la patente de toda una colección de inhibidores de PI3K, cuando menos comparable con la de las mejores compañías farmacéuticas. Ahora estamos trabajando contra reloj para recuperar el retraso inicial y poder licenciar estos compuestos en las condiciones más competitivas posibles.

El verano de 2010 nos ofreció una nueva oportunidad. Esta vez se trataba de un descubrimiento en mi propio laboratorio, lo que nos proporcionaba una ventaja sustancial sobre posibles competidores. Ratones programados genéticamente para desarrollar el tipo de cáncer de pulmón más común entre los fumadores, permanecían libres de tumor si eliminábamos, mediante una simple manipulación genética, la quinasa c-RAF. Estos resultados, aunque no lo garantizan, sí sugieren que inhibidores de c-RAF pueden tener actividad antitumoral en pacientes con cáncer de pulmón. Además, se dio la circunstancia de que en ese momento aparecieron varias publicaciones describiendo cómo PLX-4032, el inhibidor antes mencionado de la quinasa B-RAF, una prima hermana de c-RAF, estaban teniendo un efecto espectacular en melanoma metastásico. No hace falta ser un genio para darse cuenta de que lo que teníamos entre manos era potencialmente muy importante. Inmediatamente fui a hablar con el entonces jefe del Departamento de Química Médica del CNIO y le propuse sintetizar inhibidores de c-RAF con la condición de que fueran selectivos y suficientemente distintos de los inhibidores de B-RAF ya patentados para asegurarnos su propiedad intelectual. Cuando a los dos meses presenté este proyecto al FIS, un organismo financiador dependiente del Ministerio de Ciencia e Innovación (MICINN), se nos dijo que ya no podían darnos más préstamos públicos, algo bastante sorprendente cuando, como hemos sabido recientemente, el 25% del presupuesto del Ministerio ha quedado sin ejecutar (EL PAÍS, 2-4-2011).

Dada la relevancia del proyecto intentamos buscar dinero privado. Las gestiones dieron su fruto antes de lo esperado y en noviembre presentábamos al Patronato la posibilidad de recibir 10 millones de euros anuales por cinco años que garantizaran, no solo este proyecto, sino dos proyectos adicionales para los cuales tampoco existía financiación.

El proyecto era jurídicamente viable según lo avalaba el informe de dos de los más prestigiosos juristas del país en esta materia, Juan Alfonso Santamaría, catedrático de Derecho Administrativo y socio director de la prestigiosa firma Gómez Acebo & Pombo, y Enrique Rivero, también catedrático de Derecho Administrativo. Sin embargo, el MICINN removió Roma con Santiago para conseguir dos informes negativos, ninguno de ellos vinculante, pero que sirvieron para que a través del Patronato de la Fundación CNIO se denegara la autorización necesaria para llevar a cabo el proyecto. ¿Qué interés tenía el MICINN en bloquear esta financiación privada? ¿A quién beneficia que no se investigue para intentar generar nuevos y mejores fármacos? Al menos, por aquel entonces, los argumentos del MICINN estaban respaldados jurídicamente, con una interpretación muy cuestionable, pero respaldados. Pero he aquí que en marzo de este año, el Congreso aprobó la Ley de Economía Sostenible, que en sus artículos 53 y 56 dice claramente que las fundaciones del sector público estatal, en las que se integra el CNIO, pueden participar en sociedades mercantiles dedicadas a la investigación, desarrollo e innovación. Estos artículos, al ser parte de una ley posterior, invalidan el artículo 24 de la Ley de Fundaciones en el que se basó el MICINN para denegar la inversión privada que habíamos solicitado a través de un tipo de sociedad mercantil denominado agrupación de interés económico (AIE).

Como se explicaba en un artículo de EL PAÍS del domingo pasado, una AIE permite que la Fundación CNIO, es decir, el propio MICINN, organismo de quien depende, controle hasta un 99% de la agrupación y retenga el 100% de la propiedad intelectual, algo imposible si se hubiera intentado establecer una spin-off financiada con capital-riesgo. Por lo tanto, en este momento el MICINN se ha quedado sin argumentos. No permite financiar los programas de descubrimiento de fármacos del CNIO simple y llanamente porque no quiere.

Ahora, en lugar de reconsiderar su postura, el MICINN reacciona mediante la descalificación y la intimidación. Como consecuencia de la mera denuncia de estos hechos, el próximo día 16 de mayo habrá un nuevo director en el CNIO. ¿Cuál será el siguiente paso? ¿Despedirme de la Fundación y, por lo tanto, prohibirme trabajar en el CNIO? ¿Quizás bloquear mi reingreso en el CSIC, del que soy profesor de Investigación? A partir de ahora, aquellos que critiquen a un ministro/a, ¿quedarán fuera del sistema? ¿Volveremos a la época de los intelectuales represaliados? Sin duda, son preguntas interesantes. Pero yo estoy mucho más interesado en que alguien me responda a otra pregunta. ¿Por qué impide la ministra Garmendia que se intenten generar fármacos contra el cáncer en el CNIO? Creo que todo aquel que esté interesado en el tema del cáncer se merece una explicación, y una explicación que nos convenza a todos.

Mariano Barbacid es director del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas.