La mosca, guía del saber en biología El genoma de 'Drosophila' supone un paso de gigante para comprender la genética humana

La estructura del genoma de la mosca del vinagre, la "Drosophila melanogaster", se hizo pública la semana pasada en la revista Science. La mosca del vinagre es el animal estrella de los laboratorio de biología del desarrollo, el modelo animal por excelencia de esta importante área de investigación básica. La secuenciación del genoma de la mosca ha sido un logro de grupos científicos estadounidenses y europeos. "La noticia merece ciertas reflexiones para que sea apreciada en su relevancia para la biología como ciencia y para la medicina humana", afirma Antonio García-Bellido, uno de los más prestigiosos científicos españoles y gran especialista en biología del desarrollo.

ANTONIO GARCÍA-BELLIDO La consecución del proyecto genoma de Drosophila, junto con la de otros organismos más sencillos y ya acabados, es un paso de gigante en la biología de los últimos años, impensable hace unos pocos años más. Es como el mapa físico de un país con un alto grado de resolución. Es un mapa lineal, pero permite identificar asociaciones que llamamos casas, lagos, ríos, aunque no nos dice qué lengua hablan sus habitantes, qué leyes se han dado, ni cuáles son sus miedos o sus sueños de futuro. Para saberlo no basta con el mapa: es necesario entrar en el mundo real al que el mapa representa, y preguntar a sus habitantes. Esto es una tarea ingente. Pero nos servirá de guía saber que lo que posiblemente ocurra en un país va a ser parecido, o al menos comparable, con lo que acontece en otro. Y esta universalidad es la belleza de la biología actual.

El genoma de un organismo contiene la información generativa que determina su desarrollo, su fisiología y, en gran medida, su comportamiento. Afortunadamente, esa información está contenida en una secuencia lineal de nucleótidos, el ADN, fácilmente describible, aunque muy difícil de interpretar. Esta secuencia resulta de combinaciones de cuatro tipos de nucleótidos a lo largo de millones de ellos en los cromosomas de una célula.

Código de traducción

Su valor informacional está en que la lectura de la secuencia de nucleótidos determina, por un código de traducción invariante, la secuencia de aminoácidos característica de las proteínas que distintos trechos de nucleótidos (genes) especifican. Y las proteínas son los actores que, por sus interacciones y por su utilización de sustratos energéticos, construyen el edificio que identificamos como un individuo de una especie. Estas interacciones resultan de reconocimientos moleculares específicos, lo que da una gran estabilidad e inercia frente a la variación, y lo que explica que los genes estén conservados en la evolución; tan conservados que pueden ser intercambiables (en organismos transgénicos) entre levaduras, moscas y ratones.

Lo que hace díficil la interpretación de los datos estructurales (la secuencia) del genoma resulta de que las diferentes morfologías observables representan combinaciones diferentes de las mismas actividades génicas en diferentes partes y momentos del desarrollo de un embrión. Esta especificidad de función está también descrita en el genoma, pero no en las regiones que codifican a las proteínas, sino en tramos adyacentes del ADN. La identificación de estos tramos reguladores es difícil, porque son cortos y numerosas en cada gen.

Estas secuencias son reconocidas por las proteínas de genes reguladores, cuya presencia/ ausencia en una célula determina el aquí/ ahora de la expresión de cada gen en esa célula. El desarrollo embrionario es el resultado de los algoritmos de las regiones reguladoras de genes que definen cuándo y dónde diferentes genes están operando: es el resultado de jerarquías y de combinatorias de genes. La evolución de los sistemas de desarrollo es, pues, el resultado de cambios de estos algoritmos entre los diferentes genomas, cuyo análisis está aún en fases iniciales.

De la secuencia de nucleótidos del ADN y del código genético podemos inferir dónde, en el ADN, empieza y termina un gen (se puede traducir o leer de corrido) y dónde hay regiones que no codifican para proteína. La identificación de estas secuencias codificantes requiere sólo una computación simple: por eso se puede inferir fácilmente de las secuencias de ADN cuántos genes tiene el genoma de una especie.

Bacterias y levaduras

El genoma de las bacterias contiene entre de 4.000 y 10.000 genes; el de levadura, unos 7.000; y 14.000 el de Drosophila, unos 18.000 el de un nematodo (Caenorhabditis), y se estima que habrá unos 100.000 en los ratones y en los humanos. Pero este aumento de unas cinco veces en el número de genes de los vertebrados tetrápodos va asociado a una duplicación del conjunto de cromosomas (tetraploidización) de sus ancestros, los peces. Así pues, los organismos multicelulares están construidos con un número finito y pequeño de genes, correspondientes a unas 15.000 funciones primordiales, que han aumentado por duplicación y subsiguiente modulación, posiblemente de un número mucho menor de genes fundamentales en sus ancestros.

Esta numerología que se deriva del conocimiento de los genomas es de un valor científico enorme: sabemos con certeza que el número de actores que intervienen en el drama viviente es pequeño y manejable. Pero tiene un valor heurístico para algunos -la sociedad- aún mayor. Estos pocos genes están conservados en la evolución. De esto se deriva que comprender qué hace un gen -con quién interactúa- en una especie tiene un componente invariante o universal que permite inferir qué hace este gen en organismos de otras especies. En un símil lingüístico, si los genes corresponden a palabras y éstas tienen un valor léxico (significado) es posible que éste resulte de sus limitaciones sintácticas deducibles por análisis comparativos.

La genética sintáctica de Drosophila, o del nematodo y de la levadura, están mucho más avanzadas que las del ratón y el ser humano. De hecho, los grandes avances de la genética del desarrollo en los vertebrados se deben a la búsqueda y manipulación de los genes homólogos (conservados) de Drosophila y a la constatación de que controlan procesos similares.

Así, es rutinaria la identificación, por homología de secuencia, de genes mutados en humanos con sus homólogos en Drosophila y viceversa. Si estas sintaxis están conservadas (mantenidas por la inercia del reconocimiento molecular), el día está cercano en que podamos reproducir enfermedades hereditarias humanas en Drosophila, y buscar experimentalmente en ella los genes que pueden intervenir en su corrección. Esto es válido para enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, o de distrofias musculares o diferentes tipos de cáncer.

Señales entre células

Los genes involucrados en procesos cancerígenos son genes que intervienen en la señalización entre células para controlar, reducir o activar, la proliferación celular durante el desarrollo normal. Estos genes están también conservados desde los ancestros de los organismos multicelulares. Las mutaciones en la secuencia de nucleótidos que dan lugar a la situación oncogénica en humanos pueden artificialmente reproducirse en el gen homólogo de Drosophila o se pueden directamente transfectar a Drosophila y ver qué efectos tienen en el comportamiento celular en este organismo. En el organismo así mutante se pueden ahora estudiar estos efectos, esto es, saber con qué productos génicos interfieren y buscar por mutagénesis los genes que corrigen la perturbación provocada experimentalmente. Todo esto es posible por la versatilidad experimental genética y el conocimento adquirido durante años sobre la función de muchos genes de Drosophila.

La comparación de genomas, de la pura descripción estructutral de lo que se hereda, sirve para que nos atrevamos a poner un orden lógico en cómo se construyen los organismos y en qué consisten los cambios que han dado lugar a su diversidad.

Antonio García-Bellido es profesor de Investigación del CSIC en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (Madrid).