Descobertes les cèl·lules que inicien la metàstasi del càncer

Metàstasi és una paraula que provoca por perquè significa la mort en el 90% dels casos de càncer. Però aquest procés, pel qual unes poques cèl·lules es desprenen del tumor i en provoquen altres en diferents parts del cos, està més a prop de ser comprès, almenys, en els seus inicis. Un grup d’investigació liderat pel científic Salvador Aznar Benitah a l’IRB de Barcelona, publica avui a la revista Nature un estudi en el qual identifica una proteïna crucial perquè les cèl·lules tumorals puguin iniciar la metàstasi. Es diu CD36 i podria millorar el diagnòstic, revolucionar la teràpia i fins i tot modificar la nostra dieta.

El grup de Salvador Aznar és especialista en un tipus de cèl·lules mare que estan presents en els tumors i el paper dels quals és potenciar el seu creixement. Estudiant el comportament d’aquestes cèl·lules en mostres de carcinoma oral humà van trobar una subpoblació que amb prou feines es dividia i que presentava característiques molt similars a les de les cèl·lules de la metàstasi. A més, aquestes cèl·lules mostraven un metabolisme molt elevat dels greixos, la qual cosa va cridar l’atenció dels investigadors.

Els científics van decidir estudiar la proteïna CD36, una molècula que transporta greixos i que és a la superfície d’aquestes cèl·lules. “És la porta d’entrada dels àcids grassos que provenen del medi exterior, de la dieta o d’algun altre teixit”, comenta Aznar. El seu grup l’ha trobat en cèl·lules metastàtiques d’altres tipus de tumors com el melanoma o el càncer de mama luminal i, després de realitzar anàlisis estadístiques en mostres de pacients, també van mostrar la presència d’aquesta proteïna en carcinoma d’ovari, de bufeta i de pulmó. I el més important: quan van afegir CD36 a cèl·lules tumorals que no produeixen metàstasis, aquestes van començar a fer-ho.

Quan es va alimentar els ratolins amb una dieta un 15% més rica en greixos, coneguda com a “dieta de cafeteria”, prop del 80%  tenia més metàstasi i de grandària més gran

Van trobar així les cèl·lules que inicien la metàstasi. Una troballa que, en primer lloc, pot millorar el diagnòstic. “Hem afegit un marcador [en referència a CD36] que ens permet purificar les poblacions metastàtiques a un nivell sense precedents”, afirma Aznar. “No creiem ni molt menys que sigui l’únic, però aquest sembla que és universal. A més nivell de CD36, més gran és la probabilitat que un tumor metastatitzi. No ho hem provat en tots els tumors, però sí en gran part dels més comuns i en aquests hi ha una associació directa entre la presència de CD36 i un pitjor pronòstic en pacients”.

Però això només era el començament. Si CD36 és un transportador de greixos i està present en diversos tumors que metastatitzen, llavors podria una dieta rica en greixos provocar més metàstasi? En l’estudi, ratolins inoculats amb cèl·lules tumorals i que van seguir una dieta normal van presentar metàstasi en el 30% dels casos. No obstant això, quan se’ls alimentava amb una dieta un 15% més rica en greixos, coneguda com a “dieta de cafeteria”, prop del 80% dels ratolins tenien més metàstasi i de més grandària.

Aquesta unió era tan directa que el grup de l’IRB va estudiar quins tipus de greixos eren els més perillosos. L’àcid palmític, un àcid gras d’origen vegetal i component principal de l’oli de palma –present en una gran varietat de menjars processats– va demostrar ser, amb diferència, el major inductor de metàstasi. Afegir palmític a cultius de cèl·lules tumorals durant només 48 hores feia que aquestes cèl·lules fossin capaces d’augmentar posteriorment la freqüència metastàtica d’un 50% a un 100% en ratolins.

L'àcid palmític, un àcid gras present en una gran varietat de menjars processats, va demostrar ser, amb diferència, l'inductor més gran de metàstasi

“Aquest estudi és molt nou”, confirma Joan Seoane, director d’Investigació Translacional del Vall D’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), i que no hi ha estat involucrat. “Ja s’havia descrit que CD36 tenia relació amb el metabolisme dels lípids, però aquesta és la primera vegada que es veu que aquesta població de cèl·lules té una capacitat metastàtica superior a la resta de les cèl·lules”.

Però la investigació també ha explorat un possible tractament de la metàstasi, ja que CD36 és un transportador, impedir el pas d’àcids grassos a través d’aquest podria bloquejar el mecanisme i impedir el desenvolupament d’aquest procés. Això es podia aconseguir usant unes molècules anomenades anticossos, que s’uneixen amb gran especificitat a altres proteïnes. “Vam comprar tots els anticossos comercials de CD36 i vam veure que dos, efectivament, són neutralitzants: no només reconeixen la proteïna, sinó que la bloquegen i tenen un efecte antimetastàtic enorme”, relata Aznar. En un 20%, la metàstasi arribava a desaparèixer per complet. En la resta, es produïa una reducció del 80% - 90% del nombre de focus metastàtics, així com de la seva grandària. A més, el tractament no mostra efectes secundaris intolerables, la qual cosa obre un camí cap a la teràpia en humans.

El laboratori ja ha sol·licitat la protecció per patent dels resultats i ha començat una col·laboració amb l’empresa anglesa MRC Technology, especialitzada en desenvolupament d’anticossos per a ús clínic. Aquests es provaran en assajos clínics en humans i, si el resultat és positiu, podrien estar disponibles en un termini de 5 a 10 anys. Però aquest estudi també podria apuntar a altres tractaments. “Pot ser una cosa tan senzilla com modificar la dieta als pacients amb tumors. És una cosa que hauríem d’explorar perquè el cost per al sistema sanitari seria baixíssim”, indica Aznar. El problema és que és molt difícil aconseguir finançament per a un estudi que no està vinculat a un fàrmac, sinó a un canvi de dieta. “Ha de ser una iniciativa acadèmica perquè molt poques empreses tindran interès en un assaig d’aquest tipus. El finançament ha de venir d’una entitat pública, cosa que ho complica molt”, explica Seoane.

Els resultats d'aquesta investigació podrien estar disponibles en un termini de 5 a 10 anys. El problema és que és molt difícil aconseguir finançament per a un estudi que no està vinculat a un fàrmac, sinó a un canvi de dieta

Sens dubte, aquesta investigació pot tenir un alt impacte en futurs estudis sobre metàstasis. “Aquest treball és una excel·lent contribució al coneixement actual sobre les cèl·lules que originen les metàstasis”, comenta Joan Massagué, director del Memorial Sloan Kettering Cancer Institute a Nova York, que tampoc ha participat en l’estudi. “Vivim un moment d’inflexió quant a definir la identitat i propietats d’aquestes cèl·lules, i això demostra la rellevància del metabolisme de greixos en les mateixes. L’impacte d’aquest treball, com el de tots els d’aquest tipus, es veurà a través d’estudis addicionals. Per exemple, el treball està basat gairebé exclusivament en metàstasi a nòduls limfàtics, que no són les més temibles”, afegeix.

Això sí, aquests estudis, des d’avui, tindran més eines. En paraules de Gloria Pascual, primera autora del treball: “Ara podem obtenir cèl·lules de metàstasis al laboratori. Això ens permetrà rastrejar-les i preguntar, per exemple, on es localitzen en el tumor, on s’ancoren quan es desprenen o per què són tan sensibles al greix, entre moltes altres preguntes”. “En el fons quan comences a entendre millor com funciona una cosa comencen a aparèixer dianes. Ja hem identificat una diana. Pot ser CD36 o poden ser 30 coses més” conclou Aznar.s sobre metàstasis. “Aquest treball és una excel·lent contribució al coneixement actual sobre les cèl·lules que originen les metàstasis", comenta Joan Massagué, director de el Memorial Sloan Kettering Cancer Institute a Nova York, que tampoc ha participat en l'estudi. "Vivim un moment d'inflexió quant a definir la identitat i propietats d'aquestes cèl·lules, i això demostra la rellevància del metabolisme de greixos en les mateixes. L'impacte d'aquest treball, com el de tots els de aquest tipus, es veurà a través d'estudis addicionals. Per exemple, el treball està basat gairebé exclusivament en metàstasi a nòduls limfàtics, que no són les més temibles”, afegeix.

Això sí, aquests estudis, des d'avui, tindran més eines. En paraules de Gloria Pascual, primera autora del treball: “Ara podem obtenir cèl·lules de metàstasis en el laboratori. Això ens permetrà rastrejar-les i preguntar, per exemple, on es localitzen en el tumor, on s'ancoren quan es desprenen o per què són tan sensibles al greix, entre moltes altres preguntes”. “En el fons quan comences a entendre millor com funciona alguna cosa comencen a aparèixer dianes. Ja hem identificat una diana. Pot ser CD36 o poden ser 30 coses més” conclou Aznar.