La lotería genética de las víctimas del ébola

En mitad del horror de una epidemia de ébola como la que está masacrando África occidental lo más fácil es dejarse arrastrar por la angustia y la desesperanza, pero los investigadores tienen que mantener la cabeza fría para tomar nota de los detalles valiosos. En este y los anteriores brotes del virus, los médicos han observado diferencias vitales en la respuesta de unas personas y otras a la infección, que cubren todo el abanico desde la resistencia total al virus hasta la muerte por hemorragias internas generalizadas. Una rompedora investigación con ratones descubre ahora que la causa más probable son las diferencias genéticas entre individuos, y apunta a los genes esenciales que subyacen a esa sutil diferencia entre la vida y la muerte.

No se trata de una curiosidad para ilustrar los textos de genética de poblaciones. “Esperamos que los investigadores médicos puedan aplicar rápidamente nuestros resultados para desarrollar candidatos a fármacos y vacunas”, dice el jefe del estudio, el microbiólogo Michael Katze, de la Universidad de Washington. Los genes clave que han hallado los ratones tienen su equivalente en el genoma humano, y es probable que conduzcan con rapidez a definir los marcadores genéticos de la resistencia al ébola; que permitan estudiar en profundidad los fundamentos fisiológicos del desarrollo de la enfermedad y, en consecuencia, probar pequeñas moléculas –candidatos a fármacos— que puedan bloquear esos procesos devastadores.

Investigar a fondo una enfermedad humana es virtualmente imposible sin un modelo animal que la emule en todos sus detalles. Los investigadores del cáncer, por ejemplo, dedican intensos esfuerzos a construir ratones con una composición genética óptima para investigar cada tipo de tumor, y esa es a menudo la parte más costosa de su trabajo. También es la menos lustrosa, pero, una vez hecho eso, los resultados aplicables a la medicina suelen llegar a buen ritmo. Eso es lo que han conseguido Katze y sus colegas para el ébola.

Los investigadores de Washington han colaborado con el laboratorio Rocky Mountain de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), en Montana, y la Universidad de North Carolina en Chapel Hill (EEUU), y presentan su trabajo en Science. Su inspiración ajá ha sido utilizar no una cepa concreta de ratones –ninguna había servido para estudiar la patología del ébola tal y como se presenta en las personas—, sino todo lo contrario: un modelo de variabilidad genética, llamado Collaborative Cross, que habían desarrollado previamente para investigar las distintas respuestas humanas a otro virus, el de la gripe.

Los genes clave que han hallado los ratones tienen su equivalente en el genoma humano

El Collaborative Cross es una población de ratones que combina ocho cepas homogéneas: cinco líneas clásicas de laboratorio y otras tres obtenidas del campo. En conjunto, estas ocho cepas contienen el 90% de la variabilidad genética de todos los ratones que andan por el planeta. Para casi cualquier propósito práctico, su combinación se puede considerar un modelo de la laboratorio de la especie natural, pero con una diferencia crucial: los investigadores conocen hasta la última letra los genomas de las ocho cepas fundadoras, y pueden saber en todo momento de qué cepa proviene cada gen, y cada parte de cada gen, en un ratón que les interese por cualquier razón. Por ejemplo, porque sea resistente al ébola. Esto conduce a los genes responsables de la resistencia de manera casi instantánea, como en una Islandia de ratones.

Al infectarles con ébola, todos los ratones perdieron peso en los primeros días, como ocurre en humanos. Pero, también exactamente como ocurre con las personas, algunos ratones (19%) recuperaron el peso en dos semanas y no sufrieron el menor síntoma de la enfermedad; otros (11%) sufrieron los síntomas con un abanico de gravedad, mostrando una resistencia parcial al virus; el 70% restante sufrió los síntomas clásicos del ébola, con inflamación del hígado, coagulación retrasada, bazo hinchado y hemorragias internas, con un desenlace fatal en la mitad de los casos. No solo los síntomas, sino incluso los números aproximados, emulan con una fidelidad escalofriante la situación en humanos.

El trabajo confirma que estas respuestas tan diferentes entre unos individuos y otros no tienen nada que ver con la variabilidad genética del virus, sino que se deben a sus víctimas. Los científicos han insistido estos días en que la extraordinaria gravedad del actual brote de ébola en África occidental no se debe a que el virus se haya hecho más transmisible. La causa hay que buscarla más bien en la demografía de la población a la que ha atacado, organizada en ciudades más que en aldeas.

No solo los síntomas, sino incluso los números aproximados, emulan con una fidelidad escalofriante la situación en humanos

Con su población de ratones variables pero identificados hasta la última letra de su genoma, Katze y sus colegas han extraído ya conclusiones valiosas. Si el virus dispara los genes implicados en inflamar las arterias y matar a las células (apoptosis, en la jerga), el individuo acaba muriendo. Si, en cambio, los genes que responden son los que reparan los vasos sanguíneos y ordenan proliferar a los linfocitos –las células blancas de la sangre que encarnan el sistema inmune—, el individuo sobrevive y se recupera. Otras diferencias cruciales afectan a un tipo especializado de células del hígado que regula la inflamación. Y las variaciones en un gen llamado Tek parecen ser especialmente relevantes.

Es solo un trabajo oscuro y minucioso desarrollado con ratones en un recóndito laboratorio de nivel 4 perdido en Hamilton, Montana. Pero algún día su vida puede depender de él.