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Discovered new mitochondrial signal pathways

A research group at the Centro de Biología Molecular (CBMSO), a UAM-CSIC compound centre, has recently discovered that the inhibition of the ATP synthase, a mitochondrial protein that synthesizes adenosine triphosphate (ATP), stimulates mitochondrial protein synthesis inhibition by activating two signal proteins: AMPK and GCN2. These two proteins normally react to stress situations by starting several strategies to ensure cell survival. These strategies mainly result in avoiding mitochondrial engine activity, and in giving priority to other metabolism forms that guarantee the necessary products for the cell to grow very fast.

These results have been recently published at the Biochemical Journal, by researcher Inmaculada Martínez-Reyes in collaboration with María Sánchez-Aragó and Jose Manuel Cuezva, leader of the research group that works on describing mechanisms that mediate in the tumour phenotype acquisition by colon cancer cells. “A deep understanding of these mechanisms is of vital importance for an efficient attack of cancer”, state authors of the article.

Cancer bioenergetic footprint

The authors of this work has spent last years working on understanding .the mechanisms that promote the acquisition of the tumour aberrant energetic metabolism and that mainly take place at the mitochondria.

In fact, this group has created what is known as “the tumour bioenergetic footprint”. Thanks to this achievement, they could quantify the reduction of mitochondria energy activity in colon, breast and lung cancer. It has been proved to be a powerful tool to assess the disease prognosis and also to predict the tumour response to chemotherapy.

The study concludes that the cancer does not grow when its mitochondria work correctly. In other words, mitochondria proper energy activity acts as a tumour inhibitor.

The role of mitochondria in tumour growth

Mitochondria are essential organelle in cells. They are responsible for generating the necessary energy supply of the cell cycle and cell growth. Mitochondria are also involved in a range of processes controlling cell death because energy production and cell death are closely connected functions. Thus, it is not surprising that alterations in mitochondria function may be related to generation and progression of a large number of diseases, not only cancer, but also neurodegenerative diseases, diabetes and several of the so called rare diseases.

A role for mitochondria in cancer was initially suggested by Otto Warburg (1883-1970). He suggested that tumours attraction for glucose (energy source of tumour cells) was mainly due to an alteration in mitochondria function. In other words, he understood that for the cancer to grow, mitochondria bioenergetic and cell death execution processes had to be repressed.

Descubren las vías de señalización que permiten la progresión del cáncer de colon

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID

Investigadores del CMBSO relacionan la actividad de la mitocondria con la progresión del cáncer de colon. Este descubrimiento supone un paso más en la comprensión de los mecanismos que median en la adquisición del fenotipo aberrante de las células tumorales y abre nuevas puertas para desarrollar terapias encaminadas a la erradicación del cáncer.

Mediante la inhibición farmacológica de la ATP sintasa —la proteína de la mitocondria que sintetiza el trifosfato de adenosina o ATP—, se promueve la inhibición de la síntesis de proteínas mitocondriales mediante la activación de dos proteínas de señalización: AMPK y GCN2. Así lo demuestra el grupo del Centro de Bilogía Molecular (CBMSO) que dirige José Manuel Cuezva, en un trabajo que avanza en la descripción de los mecanismos que median la adquisición del fenotipo tumoral de las células de cáncer de colon.

Según establece el trabajo —publicado en Biochemical Journal, y liderado por Inmaculada Martínez-Reyes con la colaboración de María Sánchez-Aragó—, AMPK y GCN2 son dos proteínas que responden ante situaciones de estrés y que ponen en marcha una serie de estrategias para asegurar la supervivencia de la célula. Estas estrategias pasan fundamentalmente por impedir, mediante mecanismos diversos, la actividad del motor mitocondrial y favorecer otras vías del metabolismo que garantizan los productos que la célula necesita para crecer de forma invasiva, es decir, de forma más rápida.

“Comprender estos mecanismos en profundidad es de vital importancia para poder atacar más eficientemente el cáncer”, señalan los investigadores.

La huella bionergética del cáncer

El grupo de investigadores del CBMSO (centro mixto UAM – CSIC) que firma el trabajo se ha dedicado en los últimos años a esclarecer los mecanismos que propician la adquisición del metabolismo energético aberrante característico de los tumores y que tienen como actor principal a la mitocondria.

El grupo de hecho es autor de una aproximación que se denomina “la huella bioenergética del tumor”. Gracias a esta aproximación pudo cuantificar la reducción de la actividad energética de la mitocondria en cáncer de colon, mama y pulmón, y poner de manifiesto que constituye una herramienta muy potente a la hora de valorar el pronóstico de la enfermedad así como de predecir la respuesta del tumor al tratamiento con quimioterapia.

La conclusión de estos estudios es que el cáncer no progresa si sus mitocondrias funcionan correctamente. O lo que es lo mismo, que la actividad energética de la mitocondria actúa como un supresor tumoral.

El papel de la mitocondria en la progresión tumoral

La mitocondria es un orgánulo esencial en las células. Se encarga de la producción de energía necesaria para el desarrollo de las funciones de la célula. Además, la mitocondria es esencial en la ejecución de los programas que regulan la muerte celular, ya que producción de energía y muerte celular son actividades que están molecular y funcionalmente integradas. Por ello no es de extrañar que alteraciones que afecten a la función de la mitocondria estén relacionadas con la generación y progresión de un gran número de enfermedades entre las que se encuentran las neurodegenerativas, enfermedades complejas como la diabetes y el cáncer, así como diversas enfermedades catalogadas como raras.

El primero en describir sobre el papel de la mitocondria en cáncer fue Otto Warburg (1883-1970). Este propuso que la gran avidez de los tumores por la glucosa —que es la fuente de energía que utilizan las células tumorales— se debía fundamentalmente a una alteración de la función de la mitocondria. Dicho en el contexto actual, lo que el científico alemán intuyó es que la progresión del cáncer necesita reprimir las funciones bioenergéticas y de ejecución de muerte que desempeña la mitocondria.

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