"Cada vez estamos más cerca de los trasplantes de animales a humanos"

El xenotrasplante, el trasplante de órganos de una especie a otra, continúa estando lejos de la práctica clínica. Los resultados obtenidos en 1996 con los primeros cerdos transgénicos, que permitieron superar la barrera del rechazo hiperagudo, hicieron pensar que en poco tiempo iban a introducirse estos animales en la rutina médica. La realidad, admite Rafael Máñez, del hospital Juan Canalejo, de A Coruña, es bien distinta. A su vuelta del Congreso Mundial de Trasplantes, celebrado recientemente en Miami, Máñez insiste en que se generaron demasiadas expectativas. Los resultados actuales, sostiene, demuestran la validez del modelo experimental y van cercando los problemas del rechazo, el principal obstáculo. 'Suena a tópico, pero cada vez estamos más cerca', dice el investigador.

'Estamos hablando de proteínas humanas que interaccionan con un cuerpo de babuino'

'Pese al potencial de las células madre, veo muy difícil hacer organos enteros'

Pregunta. Las supervivencias alcanzadas con modelos animales prácticamente no se han modificado en los últimos años. ¿Por qué?

Respuesta. Los cerdos transgénicos que empleamos en estos experimentos expresan una proteína humana, el complemento, cuya activación depende de la presencia de anticuerpos. En un xenotrasplante con animales transgénicos, el órgano injertado absorbe todos los anticuerpos, evitando el rechazo hiperagudo. Pero, transcurridos cuatro o cinco días, vuelven los anticuerpos y se produce un nuevo rechazo, en este caso, vascular agudo.

P. Que por el momento no puede controlarse.

R. Dependiendo de la inmunosupresión que administremos, somos capaces de inhibir por un tiempo la producción de anticuerpos; sin embargo, vuelven a aparecer. Lo sorprendente es que sólo con la mitad de ellos se produce el rechazo.

P. ¿Cuestionan estos resultados el actual modelo de investigación?

R. No. De lo que se trata es de reformular la pregunta. Ahora se trata de averiguar por qué el órgano transgénico es capaz de superar el rechazo con altos niveles de anticuerpos y no es capaz de hacer lo mismo cuando hay la mitad. Por otra parte, no debemos olvidar que estamos hablando de proteínas humanas que interaccionan en el cuerpo de un babuino. Aunque existe una gran homología, cercana al 93%, no son idénticas. Por tanto, al menos en teoría, en humanos el experimento debería funcionar mejor. Pero no puede descartarse que el órgano fracase.

P. La industria ha anunciado la disponibilidad de cerdos knock out en los que se ha suprimido el gen que acciona la producción de anticuerpos. ¿Qué opinión le merecen?

R. No aportarán mucho más de lo que ya tenemos. Siempre se ha considerado que los anticuerpos naturales, los que se detectan antes del trasplante, son los responsables del rechazo. Ahora disponemos de un mecanismo para neutralizarlos completamente antes y después del trasplante. El problema es que aparecen otros nuevos, probablemente de carácter inducido, que antes no se detectaban. Por lo que estamos viendo, éstos también pueden provocar el rechazo del órgano.

P. ¿Qué tiene que ver esto con los nuevos animales?

R. Pues que están pensados para actuar contra los anticuerpos naturales, los que hemos demostrado que pueden controlarse con facilidad mediante fármacos. Por otra parte, la empresa que los ha generado sólo ha mostrado resultados en cultivos celulares. Hasta que se haya experimentado con estos cerdos , nada podrá decirse.

P. ¿Los anticuerpos inducidos son el auténtico problema?

R. Creo que hay dos cuestiones clave. Una, ya resuelta, es el control de los anticuerpos naturales. La otra, por resolver, es averiguar por qué los órganos transgénicos tienen una eficacia sólo temporal. Y por qué aparecen los anticuerpos inducidos. Para ellos se han ensayado diversos protocolos de inmunosupresión con los que se han alcanzado supervivencias de 60 días, pero con un coste excesivo para el receptor. Hace dos años se alcanzaban los dos meses de forma excepcional y hoy empieza a ser casi rutinario. Hemos avanzado, aunque poco y lentamente, es cierto.

P. En cualquier caso, se continúa estando muy lejos de los seis meses de supervivencia que siempre se han reclamado para iniciar ensayos humanos.

R. Es cierto, pero el objetivo no es demostrar la eficacia, que podría probarse con menos tiempo, sino asegurar que no se transmiten o se activan retrovirus de origen porcino (PERV). El Consejo de Europa habla de 'periodos adecuados' para demostrar eficacia y bioseguridad, mientras que la FDA estadounidense considera que con tres meses sería suficiente, aunque reclama al menos un año para comprobar si hay transmisión de enfermedades. No obstante, durante el congreso ya se ha señalado que los temibles PERV no deberían ser un obstáculo al inicio de ensayos clínicos con humanos. Su incidencia, a la vista de los resultados, es poca. En todo caso, hay que ser cautos, el riesgo cero no existe.

P. La falta de mejores resultados les está dejando sin dinero. ¿Ha dejado de creer la industria en el xenotrasplante?

R. El problema es que se generaron unas expectativas de aplicación clínica muy cercanas y éstas no se han cumplido. La industria farmacéutica y los investigadores cometimos un error, no actuamos con la suficiente cautela. Buscamos la aplicación clínica cuando no se estaba en condiciones para ello. Se pensó que con superar el rechazo hiperagudo sería suficiente. Nadie imaginaba que el rechazo agudo nos iba a traer tantos problemas.

P. ¿En qué posición les sitúa la falta de inversiones?

R. No es fácil, pero siempre hay alguien que cree en nuestro trabajo. En nuestro caso, la fundación Barrié de la Maza, de carácter privado. Continúan creyendo que lo que hacemos merece la pena. Pero el problema no es sólo español. Hoy quedan apenas una decena de grupos en todo el mundo que, como nosotros, abordan proyectos costosísimos que se sitúan muy cerca de la investigación preclínica.

P. Parece que el interés está de parte del sector privado, mientras que en el público hay una cierta inhibición.

R. En ciencia también hay modas, pero es cierto que el sector público no es el que más apuesta pese a ser el que más beneficiado saldría. Si el xenotrasplante funcionara, los resultados serían espectaculares. En EE UU, el pasado año se efectuaron por vez primera más trasplantes de donante vivo que de cadáver, síntoma más que evidente de la falta de órganos. Éticamente, además, este uso suscita graves dudas.

P. ¿No cree que la investigación en células madre acabará por liquidar el xenotrasplante?

R. Su potencial es innegable. Es probable que con el tiempo se consigan células o tejidos, pero veo muy difícil conseguir órganos enteros y plenamente funcionales. Por consiguiente, el trasplante de órganos continuará siendo necesario. Por otra parte, no es evidente que la inyección de células madre logre revertir una enfermedad cuando se está iniciando. La investigación está en fases demasiado preliminares para saber su alcance real. En xenotrasplante, en cambio, estamos en fases más avanzadas. Nos guste o no, las mejoras en la clínica todavía proceden del uso de fármacos y no de las manipulaciones genéticas que estamos empezando a realizar.