En busca de un fármaco que evite la pérdida de memoria que provoca la menopausia

Hace algunos años tuve la oportunidad de asistir a un apasionante debate en un congreso científico en América Latina. Se enfrentaban dos grupos de jóvenes científicas. Uno de ellos tenía que defender las ventajas de administrar tratamiento hormonal de reemplazo a las mujeres tras la menopausia, el otro tenía que defender la inconveniencia de ese tratamiento. El debate, sostenido por quienes además de científicas se sentían también, como mujeres, implicadas personalmente en el dilema, llegó a tales extremos que la pregunta que flotaba en el aire era: si llegara el caso tras tu menopausia, ¿de qué preferirías morir, de alzhéimer por no haber tomado hormonas o de cáncer por haberlas tomado?

Nada de eso tiene por qué pasar, lo que no debe alejarnos de analizar las implicaciones profundas del debate. La menopausia es una bendición de la sabia naturaleza, que la estableció para impedir que las mujeres puedan concebir y dar a luz a una edad en la que su salud y su vida podrían estar amenazadas si eso pasara. El modo que la selección natural y sexual creó para hacer posible ese impedimento fue disminuir drásticamente la producción ovárica de estrógenos, hormonas que, además de implicadas en la motivación sexual, hacen posible los mecanismos de la ovulación y la concepción. El problema es que los estrógenos están también implicados en procesos mentales como el aprendizaje y la memoria, por lo que su reducción natural llegada la menopausia supone alteraciones en esos procesos que se suman a los de la propia neurodegeneración del envejecimiento. Pero se duda en solucionar esas alteraciones mediante tratamientos hormonales que pueden ser también promotores de crecimientos tumorales malignos y de trastornos cardiovasculares.

Por eso, ya hace tiempo que el equipo de la neurocientífica Karyn Frick, de la Universidad de Wisconsin-Milwaukee (EE UU), se ha propuesto conocer a fondo los mecanismos cerebrales por los que los estrógenos facilitan la memoria como un primer paso para desarrollar tratamientos farmacológicos que eviten las consecuencias negativas que la terapia de reemplazamiento hormonal puede tener en la mujer tras la menopausia. Su particular interés en las hormonas femeninas se acrecienta por el hecho de que, con la edad, las mujeres tienen tres veces más probabilidad que los hombres de desarrollar pérdidas de memoria e incluso alzhéimer, y ella y su equipo de jóvenes investigadoras quieren saber por qué.

El estradiol, el más potente de los estrógenos, llega por la sangre desde los ovarios al cerebro donde modula el funcionamiento de la memoria actuando sobre estructuras como el hipocampo, implicado en la memoria declarativa (semántica y autobiográfica) y la corteza prefrontal, implicada en el razonamiento y muchas tareas mentales (memoria de trabajo). Frick y su equipo quieren saber cómo lo hacen, es decir, cómo el estradiol mejora la memoria en esos lugares, y para ello están investigando un proceso similar a la menopausia humana en ratones. Se llama “estropausia” y es la alteración e irregularidad que se empieza a observar en el ciclo de estro de los ratones hembras (similar al ciclo menstrual de la mujer) cuando alcanzan cierta edad, lo que suele conllevar también un declinar prematuro de su memoria.

Con la edad, las mujeres tienen tres veces más probabilidad que los hombres de desarrollar pérdidas de memoria e incluso alzhéimer

A los ratones, como a las personas, les gusta la novedad y saben reconocer un objeto nuevo que aparezca en su entorno o el objeto familiar desaparecido del mismo. Las investigadoras han observado que si inyectan estradiol en el hipocampo de los ratones cuando estos descubren un objeto nuevo en su ambiente, recuerdan mejor ese objeto y su localización más tarde cuando se les hace un test de memoria. También han observado que esa misma inyección facilita la memoria espacial en ratas jóvenes hembras a las que se les han extirpado los ovarios para simular una situación de estropausia. Ese tipo de inyecciones ha mostrado igualmente capacidad de mejorar la discriminación social de los animales, es decir, su memoria para recordar o reconocer a congéneres. Más aún, aumentando la dosis del estrógeno se pueden conseguir esos mismos efectos facilitadores de la memoria incluso en roedores viejos.

Las investigadoras han podido relacionar esos efectos con cambios que los estrógenos producen en las neuronas del hipocampo, como aumentos en la síntesis de ciertas moléculas químicas (receptores y activadores genéticos), brotes en sus terminales (espinas dendríticas) y aumentos en la fuerza de sus conexiones (plasticidad sináptica), todo lo cual explica el modo en que pueden actuar esas hormonas en el cerebro. Han comprobado, asimismo, que muchos de esos cambios en las neuronas se producen y varían de modo natural con el ciclo de estro en los ratones hembra. Y han comprobado que cambios cerebrales parecidos, aunque no coincidentes, facilitan igualmente la memoria en los ratones macho, donde el estradiol se fabrica en sus neuronas a partir de la testosterona y gracias a una poderosa enzima llamada aromatasa. Las hormonas femeninas no dejan, por tanto, de ser también masculinas.

Ahora, a partir de esos y otros hallazgos el equipo de Karyn Frick, y otros investigadores como el químico William Donaldson o el farmacólogo Daniel Sem, trabajan juntos para crear un fármaco que pueda activar los mismos mecanismos cerebrales que los estrógenos sin tener las consecuencias negativas para la salud de la mujer que puede tener la terapia hormonal de reemplazamiento. No solo las mujeres, sino también los hombres, podrían acabar beneficiándose de ese buscado fármaco cuando el envejecimiento natural reduce la producción de hormonas. Su excelente trabajó mereció que Karyn Frick fuera nombrada recientemente investigadora del año en una importante asociación de enfermos de alzhéimer en Wisconsin.

Ignacio Morgado Bernal es catedrático de Psicobiología en el Instituto de Neurociencias y en la Facultad de Psicología de la Universidad Autónoma de Barcelona. Autor de ‘Deseo y Placer: La ciencia de las motivaciones’ (Ariel, 2019)

Materia gris es un espacio que trata de explicar, de forma accesible, cómo el cerebro crea la mente y controla el comportamiento. Los sentidos, las motivaciones y los sentimientos, el sueño, el aprendizaje y la memoria, el lenguaje y la consciencia, al igual que sus principales trastornos, serán analizados en la convicción de que saber cómo funcionan equivale a conocernos mejor e incrementar nuestro bienestar y las relaciones con las demás personas.

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