Sense frens contra el càncer

La immunoteràpia ha passat a un primer pla de les opcions futures de tractament per al càncer. L'evidència demostrada en estudis clínics que una proporció de pacients amb melanoma, malaltia de Hodgkin, càncer de pulmó, ronyó i bufeta poden beneficiar-se del tractament amb anticossos permet pensar que aquests nous fàrmacs es convertiran en un tractament estàndard d'aquí a poc temps.

L'interès dels oncòlegs i pacients per activar el sistema immune contra el càncer ve de molt lluny. Aquest sistema té capacitat de memòria, de recordar què ha atacat i fer-ho de nou davant de la mateixa agressió. Aquesta propietat permetria fer front al càncer. Però durant molts anys la promesa de la immunoteràpia solament es veia en molt pocs pacients i en molt pocs tipus de tumors. Ara sabem que el problema principal era que aquests intents d'activar el sistema immune estaven limitats pels seus mecanismes d'autoregulació (els propis frens del sistema defensiu). El que necessitàvem no era donar vacunes o altres tractaments per activar el sistema immune, sinó que calia treure-li els mecanismes inhibidors que impedeixen que mati les cèl·lules tumorals.

A mitjans dels anys 2000 es van desenvolupar anticossos que bloquejaven un d'aquests frens. Es tracta de la molècula CTLA-4, que es troba en la superfície dels limfòcits T (cèl·lules del sistema immune) i mitiga la resposta immunològica. Un d'aquests anticossos —ipilimumab, amb nom comercial de Yervoy— està actualment aprovat per al tractament del melanoma metastàsic. Aquest anticòs pot donar respostes duradores que persisteixen durant anys, però ho fa en una proporció molt baixa de pacients i amb el risc d'induir efectes secundaris relacionats amb una hiperactivació del sistema immune atacant òrgans normals (autoimmunitat).

Un altre dels frens són les molècules PD-1, que també estan en els limfòcits T. La seva funció consisteix a identificar les cèl·lules sanes per no atacar-les. Per a això, cerca en la superfície cel·lular el receptor PD-L1. Si una cèl·lula té aquestes molècules, els limfòcits T la identifiquen com a sana i no l'agredeixen. Però entre els mecanismes de resistència que han desenvolupat alguns tumors està el de camuflar-se incorporant el PD-L1. D'aquesta forma, el limfòcit identifica la cèl·lula tumoral com no perillosa i no l'ataca. I el tumor continua proliferant sense que es deslligui una resposta del sistema immune.

Els anticossos que bloquegen tant el PD-1 com el PD-L1 per evitar que es produeixi aquest camuflatge de les cèl·lules tumorals tenen una potència més gran contra els tumors i presenten menys efectes secundaris que els que bloquegen la molècula CTLA-4; i probablement són els agents antitumorals amb més projecció en aquests moments. En els últims tres anys hem vist respostes duradores (mesurades en anys) en pacients amb melanoma avançat, càncer de pulmó i de ronyó.

El 2014 s'han aprovat els primers medicaments destinats a bloquejar el PD-1 per al tractament del melanoma. A més, estem entenent per què alguns pacients responen a aquest tractament i uns altres no, la qual cosa permet pensar que podrem desenvolupar combinacions de fàrmacs que aportin benefici a un nombre de pacients més gran i de tumors.

Antoni Ribas (Barcelona, 1966) porta 18 anys als EUA. Treballa al Jonsson Comprehensive Cancer Center de la Universitat de Califòrnia, Los Angeles (UCLA). És un dels investigadors més respectats del món en aquest camp.