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Reportaje:Salud

Las raíces tóxicas del Parkinson

Las relaciones entre genes y toxinas ambientales centran la investigación para frenar la enfermedad

Nueva York
Las últimas investigaciones sobre el Parkinson llevan a pensar que la inmensa mayoría de los casos de esta enfermedad degenerativa están causados por una interrelación entre susceptibilidad genética heredada y diferentes toxinas ambientales. Aunque no se esperan curas para los próximos años, sí se confía en poder detener su progresión.

La enfermedad de Parkinson desconcierta a los científicos desde su identificación, a comienzos del siglo XIX. Aunque había indicios que indican que los genes podrían influir en la causa de la enfermedad, en su mayor parte la edad avanzada era la única característica que los pacientes parecían tener en común. Pero en las últimas dos décadas, con el descubrimiento de que diferentes toxinas químicas y transformaciones genéticas pueden conducir a trastornos similares, los científicos están empezando a desenmarañar el proceso que conduce a la muerte de las células cerebrales y, finalmente, a la rigidez, los temblores y otros síntomas del Parkinson. "Lo que hemos aprendido en los últimos cinco años es sencillamente asombroso", declara Howard J. Federoff, director del Centro para la Biología del Envejecimiento y del Desarrollo de la Universidad de Rochester (EE UU). "Y creo que el ritmo seguirá acelerándose".

Genes y toxinas convergen en una vía común que mata las células de dopamina

Los fármacos permiten tratar los síntomas, pero todavía no pueden frenar la enfermedad

Muchos científicos sospechan ahora que la enorme mayoría de los casos de Parkinson están causados por una interrelación entre una susceptibilidad genética heredada y diferentes toxinas medioambientales. Pero muchos de los conocimientos se han alcanzado investigando raras formas hereditarias de la enfermedad, que afecta a unos 75.000 españoles. Los medicamentos pueden tratar los síntomas, pero no se ha demostrado que alguno de ellos lentifique el avance de la enfermedad. En 1960, los investigadores descubrieron que los síntomas del Parkinson estaban causados por la pérdida del neurotransmisor dopamina debido al deterioro de la sustancia negra, un pequeño grupo de células negras con forma oblonga situadas en la base del cerebro. "La dopamina es como el aceite del motor de un coche", explica Clive N. Svendsen, profesor de anatomía y neurología del Centro Waisman, perteneciente a la Universidad de Wisconsin (EE UU). "Si tiene aceite, el coche funciona correctamente. Si no, se gripa".

Durante años, los científicos no entendían por qué las células se dañaban y morían. En 1982 descubrieron una sustancia química, la MPTP, que parecía producir de un día para otro síntomas similares a los del Parkinson. La sustancia, un contaminante presente en algunos lotes de heroína, provocaba rigidez y lentitud en los consumidores. Tenían dificultades para hablar y vacilaban al andar, informa J. William Langston, director del Instituto para el Parkinson de Sunnyvale, el primero en relacionar la MPTP con el Parkinson. "Presentaban todas las características del Parkinson avanzado", añade.

Al relacionar la MPTP con el Parkinson, se empezó a sospechar que podría estar matando las células de dopamina. La MPTP es muy tóxica para unas diminutas estructuras cristalinas, las mitocondrias, que constituyen las centrales energéticas de las células. Cuando fallan, explica Langston, "es como si se produjera un apagón. No hay energía para hacer funcionar la célula". Peor aún, cuando las mitocondrias empiezan a funcionar mal, sueltan radicales libres de oxígeno, que son tóxicos. Eso "causa mucho más daño aún que el apagón", afirma Langston. Los radicales libres pueden corroer las proteínas de la célula y dañar el ADN.

Una vez encontrada la relación con el daño mitocondrial, se empezaron a buscar sustancias químicas con efectos similares, como el plaguicida rotenone y el herbicida paraquat. Otros científicos han descubierto varios genes relacionados con el Parkinson. Al menos dos de ellos parecen afectar al control de las proteínas. Uno está implicado en la producción de una denominada alfasinucleína; el otro se ocupa de eliminar el exceso o las copias dañadas de las proteínas. Los científicos no saben exactamente qué hace la alfasinucleína cuando funciona normalmente. Pero están empezando a comprender qué ocurre cuando la proteína funciona mal.

Las mutaciones del gen que codifica la alfasinucleína parecen provocar proteínas mal plegadas, afirma John Q. Trojanowski, director del Instituto para el Envejecimiento de la Universidad de Pennsylvania. Cuando una proteína se pliega inadecuadamente, se vuelve inútil y difícil de eliminar, dice, comparándola con una hoja de papel. "Cuando la arrugamos no sirve para leer ni para escribir. Su función se ha perdido. Lo mismo ocurre con las proteínas".

Además, las proteínas mal plegadas tampoco se eliminan bien por la célula, añade Trojanowski. "El sistema de eliminación de residuos se deteriora y ve su capacidad sobrepasada", dice. "Y de repente, se produce un excesivo sedimento de proteínas que atasca las células nerviosas". Las mutaciones del gen de la alfasinucleína también parecen provocar que se agrupen porciones de proteína.

Un estudio publicado en la revista Science en octubre pasado sugería otros problemas causados por la alfasinucleína, al demostrar que el Parkinson podía producirse cuando una persona tenía tres copias normales del gen que produce la proteína. De tal forma, incluso si la proteína es normal, una cantidad excesiva puede causar la enfermedad, afirma Trojanowski.

En estudios de autopsia realizados a comienzos de la década de 1900, los investigadores descubrieron que las células nerviosas de los pacientes de Parkinson tendían a estar marcadas por pequeñas masas de proteínas. Los investigadores sospecharon que las masas, denominadas cuerpos de Lewy, podrían estar matando a las células. Pero con el descubrimiento, hace seis años, de que los cuerpos de Lewy estaban plagados de alfasinucleína, los científicos piensan ahora que las masas se forman cuando las células intentan protegerse acorralando las copias defectuosas de alfasinucleína que no encajan en el sistema de eliminación de residuos.

Los científicos no han establecido todos los detalles de la cascada de acontecimientos que conduce del daño inicial de las células nerviosas a su muerte. Es posible que se encuentren más genes. También podrían encontrarse más sustancias tóxicas que dañen las células nerviosas a medida que los investigadores estudian a los pacientes de Parkinson, buscando la exposición a sustancias químicas de las que se sabe que generan radicales libres o dañan las mitocondrias. "Éste es el vínculo entre la investigación básica y las poblaciones de pacientes reales", explica Langston. Aunque ninguno de los puntos de investigación señala una senda clara para curar la enfermedad, opina Federoff, de la Universidad de Rochester, comprender los elementos básicos de la muerte neuronal puede ayudar a encontrar mejores tratamientos. "¿Que si creo que habrá una cura en los próximos 5 a 10 años?", pregunta. "No. Pero sí pienso que tendremos estrategias para reducir el avance de la enfermedad. Y los individuos afectados verán mejorar su calidad de vida".

© The New York Times

Plaguicidas y ADN

Los científicos han descubierto en los últimos años que al someter a ratas a bajos niveles del plaguicida rotenone, algunas se vuelven lentas y experimentan rigidez como los pacientes de Parkinson. "Los cerebros de estas ratas presentan una pérdida de las mismas neuronas de dopamina que degeneran en el Parkinson", explica J. Timothy Greenamyre, neurólogo de la Universidad de Emory (EE UU).

Un estudio de noviembre pasado ha demostrado que el rotenone provoca sus lesiones a partir de los radicales libres de oxígeno. Los estudios señalan también que existe una conexión entre los genes y el entorno, pues no todas las ratas muestran la misma sensibilidad al rotenone.

A medida que los investigadores aprenden más sobre los genes y las toxinas, están empezando a ver la convergencia en una trayectoria común que conduce a la muerte de las células de dopamina. Un estudio publicado en 2002 en The Proceedings of the National Academy of Sciences descubrió que los ratones que carecían de genes codificadores de la proteína alfasinucleína estaban protegidos contra los efectos de la sustancia tóxica MPTP. Así, el daño que las toxinas causan en la alfasinucleína parece similar al que resulta de ciertas mutaciones genéticas. "Los radicales libres de oxígeno pueden provocar que dos partes diferentes de una única proteína se entrecrucen, de forma que ésta ya no pueda adoptar su forma adecuada, que es lo que ocurre en una mutación genética", explica Greenamyre. "Una analogía aproximada sería la de esposar a una persona para que sus brazos no puedan funcionar bien", añade. Los radicales libres también pueden hacer que las proteínas se vuelvan pegajosas, haciendo que se agrupen, afirma Greenamyre. "Sería como esposar juntas a varias personas", añade. Los estudios han demostrado también que los radicales libres pueden dañar el sistema de eliminación de residuos de la célula. "En consecuencia, la lesión oxidativa puede provocar deformaciones en las proteínas excesivamente dañadas y al mismo tiempo dañar el sistema que elimina de la célula las proteínas dañadas".

* Este artículo apareció en la edición impresa del Martes, 29 de junio de 2004

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