Chris Klebanoff, oncólogo: “Tenemos que ser más precisos en la forma en que tratamos a cada paciente con cáncer”

La inmunoterapia contra el cáncer lleva más de una década revolucionando la medicina oncológica. Esta estrategia, que consiste en ayudar al propio sistema inmune para que combata a las células malignas, ha logrado desafiar —y virar— algunos de los pronósticos más funestos en melanoma, cáncer de pulmón y en un puñado de tumores hematológic...

La inmunoterapia contra el cáncer lleva más de una década revolucionando la medicina oncológica. Esta estrategia, que consiste en ayudar al propio sistema inmune para que combata a las células malignas, ha logrado desafiar —y virar— algunos de los pronósticos más funestos en melanoma, cáncer de pulmón y en un puñado de tumores hematológicos, por ejemplo. Y si bien no es una bala mágica infalible —ni funciona en todos los pacientes ni vale para todos los tumores—, todavía hay margen para explotar más sus posibilidades, asegura Chris Klebanoff (Austin, Texas, Estados Unidos, 45 años), oncólogo e investigador del Hospital Memorial Sloan Kettering de Nueva York y del Instituto Parker de Inmunoterapia contra el Cáncer. El médico, experto en terapia celular, ha visitado Barcelona para participar en el primer Simposio Internacional VHIO-Fundación BBVA de Terapias Celulares en Oncología.

Pregunta. ¿La inmunoterapia ha alcanzado su techo?

Respuesta. Creo que aún estamos en mitad de la segunda parte de una obra en tres actos. El primer acto de la obra fue el descubrimiento de que el sistema inmunitario podía usarse como una forma de tratamiento contra el cáncer. El segundo acto consiste en desarrollar nuevas terapias que sean más eficaces en más tipos de cáncer: las dos formas principales de inmunoterapia son, por un lado, el bloqueo de puntos de control inmunitario, que son anticuerpos que funcionan como si estuvieran frenando el sistema inmunitario; y la otra gran innovación es la reprogramación mediante ingeniería genética de las propias células inmunitarias del paciente para reconocer y eliminar las células cancerosas, que es la llamada terapia CAR-T. El desafío es que la gran mayoría de los cánceres que afectan a los adultos son cánceres sólidos y quizás solo el 20% de todos esos cánceres sólidos responderán a las inmunoterapias actuales. Y aunque eso es un progreso maravilloso, significa que aproximadamente el 80% de los cánceres sólidos de adultos no responden a las inmunoterapias aprobadas actualmente. Así que creo que eso demuestra tanto la promesa como la gran oportunidad de ampliar aún más las inmunoterapias.

P. ¿Qué ha pasado con este 80%? ¿Por qué no funciona la inmunoterapia con algunos pacientes?

R. La explicación más probable en ese 80% de los pacientes es que simplemente, por la razón que sea, no pueden desarrollar una respuesta inmunitaria temprana contra el cáncer. Y eso se convierte en una pista sobre lo que podemos hacer para que las respuestas se produzcan en ese 80%. Un enfoque, que es el objetivo de mi laboratorio, es reprogramar genéticamente las células inmunitarias para reconocer los antígenos u objetivos potenciales que se expresan de forma única en las células cancerosas que no se expresan en las células normales. Así que la idea aquí es que si un paciente no puede generar una respuesta natural de las células T, en el laboratorio podemos utilizar la ingeniería genética para crear sintéticamente una respuesta inmunitaria, expandir estas células fuera del cuerpo y luego volver a infundirlas como una forma de tratamiento contra el cáncer a un paciente con cáncer.

P. Medicina cada vez más personalizada.

R. Correcto. Terapias que se adapten con precisión al paciente y, lo que es más importante, que se adapten con precisión a las mutaciones genéticas únicas o a los cambios genéticos que provocaron el crecimiento del cáncer de un paciente.

P. La terapia CAR-T ha mostrado buenos resultados en algún tipo de cáncer hematológico, pero no en tumores sólidos. ¿Por qué?

R. Una de las principales limitaciones es el hecho de que en muchos cánceres de la sangre, especialmente los que comienzan a partir de células B productoras de anticuerpos o de células B precursores de anticuerpos, podemos dirigirnos a los antígenos que expresan esas células, aunque estas dianas también las expresan las células B normales. [Estos antígenos] se expresan de manera muy uniforme, así que representan unos objetivos ideales. Y en los seres humanos, para mi sorpresa y la de muchos de mis colegas, aunque las células CAR-T también eliminan las células B sanas y normales, a los pacientes les va sorprendentemente bien sin células B normales y las células tumorales retroceden. El uso del mismo enfoque para los cánceres sólidos se ha visto limitado por el hecho de que realmente no hemos encontrado objetivos que expresen las células cancerosas y que, si los comparten con un tejido sano normal, el paciente pueda tolerar una lesión en el tejido sano. Por lo tanto, una limitación importante para este campo es encontrar dianas inmunológicas que se expresen de forma única en las células cancerosas y que no se expresen en los tejidos normales y sanos.

Inicialmente, es probable que usemos la vacuna contra el cáncer en fases tempranas, para prevenir recaídas”

P. A propósito de estas inmunoterapias innovadoras, la agencia estadounidense del medicamento (FDA, por sus siglas en inglés) acaba de anunciar que investigará si la terapia CAR-T puede causar tumores en la sangre. ¿Le preocupa esta investigación?

R. Leí el anuncio de la FDA, pero hay muchas cosas que en el campo aún no sabemos: no sabemos mucho sobre los casos específicos, no sabemos si los cánceres secundarios expresan el gen que se usó para reprogramar las células CAR-T... Esta información es clave para ayudar a establecer qué puede o no haber causado estos tumores. Lamentablemente, en general, muchos tipos de tratamientos contra el cáncer, incluida la quimioterapia y la radioterapia, pueden ser eficaces para tratar el tumor, pero también pueden causar cáncer por sí mismos, aunque con baja frecuencia. Lo que sí parece ser cierto es que, si bien esto [que investiga la FDA] puede suceder, la frecuencia con la que ocurre parece ser extremadamente rara. Personalmente, nunca lo había visto y probablemente he tratado a varios cientos de pacientes con terapia CAR-T. He hablado por correo electrónico con colegas que también han tratado a cientos de pacientes y a todos les ha sorprendido este hallazgo. Esto no quiere decir que no sea una posibilidad: en el laboratorio siempre nos ha preocupado que se tratara de un riesgo teórico y si esto está pasando en humanos, es desafortunado, pero probablemente sea muy, muy raro.

P. En cualquier caso, estas nuevas terapias tienen riesgos y efectos secundarios. ¿Son estrategias seguras?

R. Creo que todos los tratamientos contra el cáncer tienen riesgos de efectos secundarios. El sistema inmunitario es una herramienta extremadamente poderosa del organismo, lo suficientemente potente como para que alguno tumores que se han diseminado por todo el cuerpo se reduzcan y retrocedan por completo, lo que hace que el paciente entre en remisión completa. Pero también sabemos —por ejemplo, por la covid, que, entre otras cosas, provoca una respuesta inmunitaria muy fuerte— que una reacción inmunitaria muy fuerte también puede provocar muchos efectos secundarios muy importantes. En general, después de haber tratado a los pacientes con quimioterapia, hormonoterapia, radioterapia e inmunoterapia, los pacientes encuentran que la gravedad de los efectos secundarios de la inmunoterapia son mucho menores y más preferibles que los tipos de efectos secundarios que podrían experimentar con otras formas de tratamientos contra el cáncer.

P. ¿En qué punto está la investigación de vacunas contra el cáncer, tanto terapéuticas como preventivas?

R. Probablemente nada haya contribuido más a mejorar la salud de los seres humanos en los últimos dos siglos que el desarrollo de vacunas fiables y seguras para las enfermedades infecciosas comunes. Por lo tanto, es muy atractivo y casi romántico preguntarse también si podemos utilizar las vacunas como estrategia de prevención o tratamiento del cáncer. Hay dos vacunas que se han aprobado hoy que son fantásticas vacunas para la prevención del cáncer: las que previenen la infección por el virus del papiloma humano han hecho un trabajo extraordinario a la hora de prevenir el cáncer de cuello uterino, una proporción significativa de los cánceres de cabeza y cuello, así como el cáncer que puede afectar a los genitales y al ano; del mismo modo, existe una vacuna que se administra de forma rutinaria que previene la infección por el virus de la hepatitis B, que era una de las principales causas de cáncer de hígado si alguien se infectaba con ella. Por lo tanto, podemos usar este tipo de vacunas preventivas para enfermedades infecciosas para prevenir también ciertas formas de cáncer. La idea de intentar utilizar una vacuna como terapia es una postura un poco diferente, pero no es nueva. De hecho, durante los últimos 30 años, se han realizado muchísimos estudios clínicos en los que se han probado vacunas terapéuticas contra el cáncer utilizando estrategias y objetivos muy, muy diferentes.

P. ¿Pero?

R. Pero esos resultados fueron, en la gran mayoría de los casos, negativos. No siempre, pero tenían un efecto muy modesto o negativo. Lo que ha rejuvenecido el entusiasmo, pero no creo que se haya traducido del todo en demostrar claramente sus beneficios, es ver si las vacunas de ARN, que han sido tan eficaces y útiles para prevenir y minimizar la covid, podrían usarse para la prevención o el tratamiento del cáncer. Hay algunos ensayos clínicos muy pequeños que muestran que este enfoque es factible, lo que significa que se puede administrar la vacuna a los pacientes con cáncer y que, en general, los pacientes tienen muy pocos o muy manejables efectos secundarios. Lo que no está claro es si estas nuevas vacunas de ARN están ayudando definitivamente a los pacientes con cáncer. Por eso, ahora hay ensayos aleatorios para probar definitivamente si estas nuevas vacunas de ARN contra el cáncer pueden beneficiar a los pacientes con cáncer. Así que espero que sepamos la respuesta en los próximos 2 a 4 años.

P. ¿Las vacunas pueden ser una realidad en pocos años y cambiar el paradigma como lo hicieron las primeras inmunoterapias hace una década?

R. Creo que hay mucho entusiasmo, basado en gran parte en el éxito de las vacunas de ARN para la covid. Esto, combinado con el hecho de que la inmunoterapia ha generado tanto interés y las vacunas contra el cáncer son una forma de inmunoterapia, hace que haya un número cada vez mayor de ensayos clínicos para abordar esta cuestión. Así que creo que comenzaremos a saber con absoluta certeza si este nuevo enfoque funcionará en relativamente pocos años. Ahora, inicialmente será solo para un subconjunto de cánceres, probablemente cánceres en los que un cirujano haya extirpado toda la enfermedad observable. Por eso, vamos a utilizar la vacuna en un entorno patológico más temprano, para tratar de prevenir la recurrencia o la recaída del cáncer. Ese es el lugar en el que es más probable que algunas de las vacunas contra el cáncer muestren un efecto. Por lo tanto, si muestran un efecto allí, creo que se probarán en otras situaciones más difíciles, como en situaciones en las que ha habido una recaída y cánceres en varias partes del cuerpo. Pero como he dicho, creo que sabremos la respuesta a esto relativamente pronto.

P. Hay un gran arsenal terapéutico contra el cáncer, como nunca antes. Pero el cáncer sigue ganando muchas batallas. ¿Qué se necesita para acabar con esta enfermedad?

R. Creo que ahora tenemos una evidencia cada vez más amplia que muestra claramente que para muchos tipos de cáncer, al menos en algunos pacientes, podemos usar el sistema inmunitario para hacer que el paciente entre en una remisión que puede durar muchos años, décadas o durante el resto de su vida. Es importante saberlo. Creo que la solución definitiva es que tenemos que adoptar una visión mucho más precisa de la forma en que tratamos a cada paciente con cáncer. Está claro que cuando coges a un grupo de pacientes con un cáncer de mama, por ejemplo, que se ven muy similares al microscopio, si se realiza una secuenciación genética para observar cambios genéticos únicos que causan ese cáncer, muchos de esos tumores son muy diferentes entre sí. Estamos dejando de tratar el cáncer como una entidad única, pasando de tratar el tejido en el que se origina, que tiene el mismo aspecto al microscopio, a adoptar una visión mucho más precisa, guiada por los cambios genéticos únicos que se producen en el cáncer de una persona, y realmente estamos intentando aprovechar lo que tenemos en nuestro arsenal y aplicar de manera más cuidadosa el medicamento adecuado en el momento adecuado para los cambios genéticos particulares de un paciente con cáncer.

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