El remedio que se busca en plantas y ordenadores

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Un niño con la nariz vendada, unos campesinos posando frente a un río en plena selva y un laboratorio con dos mujeres al microscopio. Son las tres fotografías que cuelgan de una cuerda con pinzas de la ropa en la entrada al laboratorio del Programa de Estudio y Control de Enfermedades Tropicales (Pecet) de la Universidad de Antioquia, en Medellín (Colombia). Son tres momentos para el recuerdo de los científicos de este departamento universitario que investiga cómo controlar o erradicar enfermedades como el Chagas, el dengue, el chikungunya y la leishmaniasis. Esta última está causada por un protozoo parásito del género Leishmania que se transmite por la picadura de las hembras de un grupo de insectos denominados flebótomos. Se asocia a los perros, pero ataca también a los humanos, y mucho: la Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que cada año se producen entre 900.000 y 1,3 millones de nuevos casos y entre 20.000 y 30.000 defunciones. En el Pecet buscan soluciones desde 1986.

La leishmaniasis fue la que afectó al niño de la primera imagen: "De la variedad muco-cutánea —explica el doctor Carlos Muskus—. "Al crío se le reconstruyó la nariz con ayuda de un cirujano plástico. La gente desfigurada por esta variedad se retira de las comunidades porque nadie quiere vivir con ellos, pese a que no se contagia de una persona a otra". Muskus es coordinador de la Unidad de biología molecular y computacional, un área dedicada a la búsqueda de medicamentos con la bioinformática como herramienta principal. Con él se alían microbiólogos, médicos, enfermeras, ingenieros, veterinarios y hasta trabajadores sociales en busca de nuevos remedios para una patología catalogada como una de las 18 enfermedades olvidadas, es decir, aquellas que la OMS considera desatendidas porque no son rentables para la industria farmacéutica pese a que afectan a unos mil millones de personas.

"Las enfermedades olvidadas lo son en tanto que afectan a poblaciones olvidadas, aquellas que no son rentables desde el punto de vista farmacéutico al no haber retorno económico a la inversión que se requiere para el desarrollo de un fármaco y sus ensayos clínicos correspondientes, señala Jorge Alvar, director del programa de leishmaniasis de la Iniciativa Medicamentos para Enfemerdades Olvidadas (DNDi por sus siglas en inglés). Esta es endémica en 88 países y está asociada a la malnutrición, los desplazamientos de población, a un sistema inmunológico débil y a la falta de recursos financieros.

No es que no haya cura para la leishmaniasis. A falta de uno, existen cuatro fármacos (antimoniales pentavalentes, miltefosina, pentamidina y anfotericina B) que la tratan, pero presentan inconvenientes enormes. "Ninguno fue desarrollado pensando en la leishmaniasis; todos son segundos usos, para matar otros parásitos, hongos o tratar el cáncer", explica la doctora Sara Robledo, investigadora del Pecet. Este hecho provoca que tengan problemas de toxicidad. "Pueden producir incluso la muerte. Hemos tenido casos de pacientes sin ninguna otra enfermedad que han llegado con una lesión en la piel y, a consecuencia del tratamiento, han sufrido una insuficiencia hepática aguda o renal fulminante", detalla Muskus. "Fuera de eso, el tratamiento es tóxico para el hígado, el corazón y el riñón".

La Organización Mundial de la Salud estima que cada año se producen entre 900.000 y 1,3 millones de nuevos casos de leishmaniasis

La segunda dificultad es que casi todos son inyectables, y eso genera rechazo. "El paciente se aburre o se siente más enfermo y lo abandona, y eso tiene un impacto negativo en la disminución de la eficacia", detalla Robledo. Un ejemplo: en la región de Bihar, en India, ya se ha creado resistencia a uno de esos cuatro. La tercera es el coste: deben ser administrados bajo supervisión médica, por lo que el enfermo tiene que tratarse en centros de salud y eso afecta al bolsillo. Pensando en todos estos problemas se identificó la necesidad de más y mejores medicamentos dirigidos a matar el parásito y que fueran administrados por vías más aceptadas por los pacientes.

Existen más de 20 especies distintas de Leishmania y la mayoría atacan al humano de tres formas: Leishmaniasis cutánea, que es la más frecuente y produce lesiones ulcerosas que dejan cicatrices de por vida y son causa de discapacidad grave. La muco-cutánea, que conduce a la destrucción parcial o completa de las membranas mucosas de la nariz, la boca y la garganta, y la visceral o Kala Azar, la más grave de las tres: En más del 95% de los casos es mortal si no se trata a tiempo y se caracteriza por episodios irregulares de fiebre, pérdida de peso, inflamación del hígado y anemia. Con unos 12.000 a 14.000 afectados por año, Colombia es el segundo país con más casos en América Latina después de Brasil. La especie más prevalente en la región es la braziliensis y, para esta, los investigadores del PECET están desarrollando diferentes líneas de investigación.

El equipo del doctor Muskus busca respuestas en una investigación para la que han recurrido a ordenadores capaces de combinar miles de datos. ¿Y qué datos? "Estamos tratando de predecir moléculas que inhiban algunas funciones del parásito Leishmania empleando herramientas computacionales; hemos avanzado bastante gracias a un programa computacional llamado docking o acoplamiento molecular", resume el doctor. La analogía más fácil es pensar en una llave entrando en una cerradura. "Varias llaves pueden entrar, pero solo una la abre. Aquí es lo mismo: tomas una proteína que es esencial para la vida del parásito y la enfrentas a muchas moléculas químicas. Mides con qué afinidad esas moléculas se pegan a esa proteína en el sitio activo, de tal manera que se pueda inhibir su función afectando finalmente la supervivencia del parásito Leishmania. Si encaja con buena afinidad, significa que podría bloquear su actividad. La consecuencia sería la muerte del parásito al no poder ocupar proteínas para sobrevivir y reproducirse".

Con esta premisa, Muskus y su equipo seleccionaron casi 600.000 moléculas y 53 proteínas esenciales para la vida de la Leishmania. De cada una de estas últimas eligieron variaciones, hasta obtener 5353, y las enfrentaron virtualmente empleando un software llamado AutodockVina gracias a una iniciativa de la compañía IBM llamada World Community Grid (WCG). Esta utiliza un pequeño porcentaje de la capacidad de procesar datos de los ordenadores de voluntarios de todo el mundo que estén conectados a Internet para analizar grandes cantidades de información, y se está usando para docenas de investigaciones relacionadas con la salud y la sostenibilidad. Valiéndose de un programa informático pusieron "a bailar" moléculas y proteínas.

El proceso duró dos años y generó 338 millones de simulaciones y unos 1.500 millones de archivos comprimidos. "Una de las moléculas nos dio buen resultado: mata al parásito con poca concentració y no ataca a las células sanas del humano", detalla Muskus. A continuación, probaron in vitro con tres tipos de células humanas: hepáticas, cardíacas y macrófagos humanos. La citotoxicidad fue muy poca incluso en dosis altas. "Al parásito lo mata en dosis tan bajas como 0,7 microgramos por mililitro (µg/ml). Le hemos puesto a esas células más de 200 microgramos y no les pasa nada, por lo que se convierte en un medicamento potencial". La siguiente fase es extrapolar los resultados a los hámsteres y ratones del laboratorio. De tener éxito, buscarán financiación para iniciar un ensayo clínico en personas. Este trabajo fue publicado en julio de 2016 en la revista científica Journal of Computer-Aided Molecular Design.

Pero en el Pecet no solo se trabaja con ordenadores. La doctora Robledo detalla que existen líneas de investigación basadas en productos naturales. Un ejemplo es la Alyeyuba, un compuesto de tres plantas registrado como un fitoterapéutico para tratar problemas de piel como acné, dermatitis y cicatrices que están investigando desde hace 10 años. "El paciente se trata primero con una loción, espera a que se absorba el líquido y luego se cubre la herida con una crema. Lo estamos evaluando ahora con dos aplicaciones diarias durante 28 días y ha mostrado buenos resultados. Esperamos que los ensayos clínicos nos validen estas observaciones". De llegar a comercializarse, la doctora cree que el tratamiento costaría unos diez dólares. "Se utilizaría para la variedad cutánea solamente. Estamos haciendo las evaluaciones preclínicas de la loción para la visceral, pero estos están muy preliminares todavía".

Otro tratamiento que manejan desde hace ocho años es el polvo de la hoja pulverizada de la Artemisia annua, el tradicional remedio para la malaria, y sus resultados fueron publicados el pasado enero en la Revista de la Sociedad Brasileña de Medicina Tropical. "Hemos tratado pacientes con una leishmaniasis cutánea no complicada que han respondido bien, así que esperamos también poder iniciar ensayos clínicos muy rápido. El producto son cápsulas de gelatina con un gramo del polvo de las hojas de Artemisia. "Sería más barato porque no es muy elaborado. También ayuda que la planta ha sido muy estudiada y no hay problemas de toxicidad con ella; eso acortaría el ensayo clínico porque no habría que hacer la primera fase para evaluar la seguridad".

Otro desarrollo más preliminar son los parches para terapia fotodinámica. "Es un material cerámico embebido con un compuesto llamado hipericina, un agente fotosensibilizador que al estar expuesto a luz con una determinada longitud de onda se excita y tiene efecto sobre el parásito". Los resultados en animales han sido muy favorecedores, así que ahora están fabricando los parches para iniciar las observaciones en humanos y decidir si merece la pena lanzarse al ensayo clínico.

Los tratamientos actuales para la leishmaniasis son tóxicos para el hígado, los riñones y el corazón. Pueden incluso causar la muerte

Fue también en estos laboratorios donde se desarrolló Anfoleish, una prometedora pomada que demostró ser un medicamento seguro y efectivo en animales. Con apoyo de la Iniciativa de Medicamentos para Enfermedades Olvidadas (DNDi por sus siglas en inglés), se inició un ensayo clínico en 2016. Pero no dio los resultados esperados. "La respuesta terapéutica fue del 45%, es un porcentaje muy bajo como para continuar", asegura el profesor Iván Darío Vélez. Su colega Robledo no se da por vencida, sin embargo. "No lo hemos abandonado, hay que repotenciarlo y podremos continuar porque es un producto ya conocido que no mostró toxicidad".

Pese a las dificultades existen, claro, otros hallazgos más allá de las instalaciones del Pecet. Como el publicado por un grupo de científicos dirigidos por la farmacéutica Novartis en septiembre de 2016: la molécula GNF6702, que es eficaz contra la enfermedad del sueño, la leishmaniasis y el Chagas. De momento se ha probado solo en ratones, pero han comprobado que no es tóxica para las células humanas. También se tiene muy presente la vacuna contra la leishmaniasis canina que aprobó en 2016 la Agencia Europea del Medicamento y que se ha considerado el primer paso para desarrollar una inmunización para las personas.

Alvar, que durante ocho años fue jefe del Programa de Control de la Leishmaniasis en la Organización Mundial de la Salud (OMS), apunta a la importancia de esta organización como principal valedora de las agendas definidas en la Asamblea Mundial de la Salud, que se reúne cada mes de mayo. "La OMS tiene presencia en todos los países, cosa que no ocurre con otras organizaciones, lo que permite una mayor penetración como acompañante de los Gobiernos. La OMS no financia normalmente ensayos clínicos pero es muy importante involucrarla desde el comienzo de los mismos para transformar rápidamente los resultados científicos en recomendaciones oficiales", abunda.

En todos los casos, el escollo al que se enfrentan los científicos del Pecet es la financiación, insuficiente para llevar a cabo un solo ensayo clínico e inalcanzable para todas las líneas de investigación que manejan. "Una fase dos de un ensayo clínico puede costar 500.000 dólares y la tercera puede llegar hasta los 800.000", lamenta Robledo. El doctor Muskus también alega problemas económicos para enfrentarse, no ya a un ensayo clínico, sino para financiar que un laboratorio sintetice toda la cantidad de medicamento que necesitan para iniciar pruebas en animales con su recién descubierta molécula.

Estas líneas de investigación del Pecet no son ni las únicas ni las más avanzadas del mundo. Pero son un ejemplo de los esfuerzos que se están realizando por acabar con la leishmaniasis y demostrar que, pese a la etiqueta, no para todo el mundo es una enfermedad olvidada.